本病有多发神经病变,应与慢性格林-巴利综合征、慢性感染性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)及合并周围神经病变的MM、MGUS、系统性红斑狼疮(SLE)等相鉴别;由于庠肤增厚、雷诺现象、多系统病变、抗核抗体阳性等,易与自身免疫病如SLE、多发性肌炎、硬皮病混淆。对不明原因的周围神经病变或有多个系统损害的患者应进行血清蛋白免疫固定电泳及全身骨扫描等检查,必要时进一步做骨髓或骨组织活检及免疫组织化学染色检查等,以便及早明确诊断,减少误诊和漏诊。
本病尚需与多中心Castleman病(MCD)相鉴别。在临床表现上均有多脏器或系统受累的表现;在受累脏器的活检上均有特征性的血管滤泡增生和浆细胞或其他多种炎性细胞的浸润。半数POEMS综合征患者伴发于MCD。两者的鉴别要点在于,前者以多发周围神经病和M蛋白增加多见,后者以多处淋巴结或结外器官形成巨大肿块为特征性表现,而周围神经病变少见,并且一般不出现M蛋白,而以多克隆免疫球蛋白血症和低白蛋白血症为突出表现。