POEMS综合征发病机制至今未明，有人认为POEMS综合征的基础疾病并非均一，可为不同原因的免疫相关疾患，或者POEMS综合征是恶性Castleman病；而有学者则认为POEMS综合征为副瘤综合征。综合以往研究资料，目前认为可能与下列因素有关：
(1) 浆细胞的异常增生多数POEMS综合征患者伴有浆细胞瘤，因此认为浆细胞的异常增生或骨髓瘤可能是其发病的基础。浆细胞分泌的M蛋白或其分泌的淋巴毒素对周围神经、内分泌腺、单核-吞噬细胞系统有毒性作用，从而引起以上系统的功能改变而出现临床症状。免疫功能异常我国或日本伴骨髓瘤者明显低于欧美，且多为非分泌性浆细胞瘤。国内大多数患者血清蛋白电泳显示多克隆球蛋白轻度增高或正常，而血和脑脊液免疫球蛋白明显增高，以IgG为主，从而提示POEMS综合征可能与免疫因素有关。免疫反应激活B淋巴细胞，使浆细胞大量增殖产生异常免疫球蛋白，沉积于脏器导致多器官损害，特异性IgG 抗体作用于垂体细胞或下丘脑-垂体轴神经组织，影响其正常生理功能，出现继发性内分泌和皮肤改变。
(2) 细胞因子的参与致炎性细胞因子和血管内皮生长因子（VEGF)的过度生成在致病中可能起重要作用。致炎性细胞因子包括IL，a、IL-(3、IL-6、IL-2、肿瘤坏死因子-a (TNF-00、干扰素-7 (IFN-7)和抗炎性细胞因子。VEGF是强力多功能细胞因子，可以诱导血管生成和微血管通透性增强，它通过两种受体直接和选择性作用于血管内皮细胞，可由肿瘤细胞、慢性炎性损害中的浆细胞分泌。
(3) 病毒的作用在POEMS综合征患者皮肤的血管瘤内皮和腹腔淋巴结中发现有EB 病毒样颗粒。最近研究提示，人类疱疹病毒8型（HHV-8)感染与多中心性Castleman病并发的POEMS综合征关系密切。(4) 副瘤综合征的表现伴有浆细胞瘤或者骨髓瘤的患者如对局灶骨髓瘤进行放疗、化疗或手术切除肿瘤，可以缓解临床症状。本综合征的神经组织活检病理所见与癌性神经病的改变相类似，因此推测该综合征是肿瘤的远隔效应。
(5) 中毒部分患者有有机溶剂接触史，因此推测可能与中毒有关。有研究发现长期接触有毒物质如三氯乙烯、农药、有机溶剂可发病。
