(1)全身化疗：全身化疗是肝癌药物治疗最基本的方法，应用 广泛，可采用口服、静脉注射、腹腔注射、腹腔动脉或肝动脉灌注 以及灌肠等多种途径给药。目前治疗肝癌的常用化疗药物有氟尿嘧 啶（5-Fu)及其衍生物、多柔比星（阿霉素）、顺铂（DDP)、丝 裂霉素（MMC)等。氟尿嘧啶（5-Fu)是治疗消化系统肿瘤最常用的药物，它在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻 断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，干扰DNA的生物合 成，主要为S期特异性药物。但氟尿嘧啶（5-Fu)在体内转化为氟 尿嘧啶核苷酸后，能掺人RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细 胞也有一定的治疗作用。单用氟尿嘧啶（5-Fu)对肝癌疗效不确切， 据报道，氟尿嘧啶（5-Fu)单药治疗肝癌的有效率多在20%以下， 患者生存期为2 ~ 5个月。氟尿嘧啶（5-Fu)的衍生物替加氟（呋 喃氟尿嘧啶），自20世纪60年代应用临床以来，发现其副作用为 氟尿嘧啶（5-Fu)的1/7 ~ 1/4,化疗指数为氟尿嘧啶（5-Fu)的2 倍，对肝癌治疗的有效率可达30%以上，患者生存期延长、肿块明 显缩小、AFP水平下降，对原发性肝癌具有一定的疗效。氟尿嘧啶 (5-Fu)静脉注射一般为10 ~ 12mg/ ( kg• d)，连用3 ~ 5天后， 剂量可减半，隔日静脉注射一次，总量可达6 ~ 8g。替加氟（FT207) 为 800 ~ 1200mg/d，分四次口服，静脉给药 15 ~ 20mg/ (kg. d)。多柔比星（阿霉素）具有一个蒽环平面，可以嵌人DNA碱基对 之间并紧密地与DNA结合，因而在核酸中含较高浓度。由于其嵌合 导致DNA空间结构改变，抑制DNA及DNA依赖性RNA的合成， 是一种细胞周期非特异性药物。在多柔比星（阿霉素）蒽环中可能 存在的电子还原成游离基，具有高度活性，是杀死癌细胞的机制之一。目前认为多柔比星（阿霉素）是治疗肝癌最有效的化疗药物之 一，它进人体内后，在肝内聚集浓度最高，停留时间长，这一药代 动力学特点有利于对肝癌的治疗。临床应用多柔比星（ADM)治疗 肝癌较多，普遍认为它对肝癌具有较好的疗效，显效和有效率多在 10% ~ 30%，能使肝癌缩小或消退。多柔比星（ADM)治疗肝癌的 疗效与地域有一定的关系，它对非洲肝癌疗效优于欧美。另有报道 认为多柔比星（ADM)疗效与HBsAg有关，HBsAg阳性者疗效较好， 其机制不清。多柔比星（ADM)显著的副作用是对心脏的毒性作用， 这对多柔比星（阿霉素）的应用有一定的限制，长时间应用或一次 性大剂量治疗时，需注意监测患者心脏变化，如在治疗过程中发现 充血性心力衰竭的早期征象或心电图肢体导联QRS波群电压低于治 疗前的70%时，应立即停止用药。多柔比星（ADM)衍生物表柔比 星（表阿霉素）与多柔比星（ADM)相比，具有高化疗指数、低毒 性的特点，尤其是在心脏毒性方面，副作用小。多柔比星（ADM) 应用累积量在550mg/m2以上较容易出现心脏毒性反应，而表柔比星 (表阿霉素）累积量一般在1000 mg/m2以上才会出现心脏毒性的临 床表现。表柔比星（表阿霉素）和多柔比星（ADM)只用于血管内 注射，单次用量为60 ~ 80 mg/m2,每三周重复一次。联合用药时应 减量。丝裂霉素（MMC)是放线菌族的发酵产物，能与DNA共价结合 交连，从而破坏细胞DNA结构，以达到对癌细胞的杀伤作用，属于 细胞周期非特异性抗癌药。丝裂霉素对肝癌的治疗效果尚不肯定。 南非曾报道应用丝裂霉素治疗肝癌无效，患者平均生存期仅34天； 但来自日本的报道认为，丝裂霉素（MMC)治疗肝癌能取得较好的 效果，患者生存期超过一年，治疗后可见癌灶坏死、纤维化。丝裂 霉素（MMC)静脉注射常用剂量4 ~ 6mg/次，2次/周。口服2 ~ 6mg， 1次/d, 80 ~ 120mg为1个疗程。目前对肝癌仍以联合化疗为主，联合用药有协同抗癌作用，主 要的毒副作用不重叠，所以具有高效和低毒副作用的特点。目前临 床较常用的联合化疗方案有：①MAF方案：丝裂霉素（MMC) 8mg/ m2，静滴，第1天，多柔比星（ADM) 30 mg/m2，静注，第7天， 氟尿喃陡（5-Fu) 10mg/kg，静滴，第1 ~ 8天。每3周为一周期，3个周期为一个疗程。该方案对肝癌的完全缓解率（CR)和部分缓 解率（PR)之和为27%。②FMeA方案：氣尿啼陡（5-Fu) 325mg/m2，静滴，第1 ~ 5天， 6周1次，多柔比星（ADM) 40 ~ 60mg/m2静注，3 ~ 4周一次，司 莫司汀（Me-CCNU) 150mg/m2,第1天口服。6周为1个疗程，PR 为21.1%。国内报道应用亚叶酸I丐（酸氢叶酸）与氟尿嘧陡（5-Fu)治疗肝癌，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2,静滴1〜5天，多柔比星(ADM) 40 ~ 60mg/m2,静注，第1天，丝裂霉素（MMC) 6 ~ 8mg/m2,静注， 第1天，亚叶酸转（醛氢叶酸）lOOmg,在静滴氟尿嘧啶（5-Fu)后 约2h静注，3 ~ 4周为一周期，四个周期为1个疗程。40例中晚期 原发性肝癌患者应用小剂量亚叶酸耗（醒氢叶酸）与FM或MAF方 案静脉化疗，PR为30%, —年生存率为20%。(2)经肝动脉介人栓塞及化疗栓塞：经肝动脉介入栓塞 (TranshepaticArterialEmbolization, TAE)和经肝动脉介人化疗检塞 (TranshepaticArterialChemotherapyandEmbolization, TACE) 〇 月干癌起病隐匿，一经发现往往是中、晚期，常失去手术时机。肝癌术后 5年复发率在90%左右。对这些肿瘤近年采用经导管肝动脉化疗栓 塞治疗，取得了令人鼓舞的疗效。正常肝脏接受门静脉和肝动脉的 双重血液供应，其中约75%营养来自门静脉，25%来自肝动脉，血 氧供应约各占50%。肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉，仅 肿瘤周边部分接受门静脉的血液供应，阻断肝动脉血流后，肝癌组 织血液灌注量减少约90% ~ 95%,而正常肝组织减少约35%,因此 对正常肝组织损害不大。目前该法主要用于多发的或较大肿瘤不宜切除者，以及部分肝 功能代偿不良，不能耐受手术的肝癌和肝癌术后复发的治疗。门静脉分支癌栓不是绝对禁忌证，但重度黄疸、腹水等肝、肾功能严重 损害时，则应避免使用该疗法。插管以超过胃十二指肠动脉和胃右 动脉为宜，最好能超选择插至患侧肝动脉。常用的化疗药物有氟尿 嘧啶（5-Fu)、多柔比星（阿霉素）、卡铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞剂常用碘油和吸收性明胶海绵，药物微球也已大量用于临 床。方法有三明治法，双动脉栓塞法，动脉、门静脉联合疗法及动 脉升压化疗等。治疗1 ~ 2个月后可重复进行。第1次TAE目的是 阻断肿瘤的动脉血供，第2次则是阻断已建立的侧支循环。也有反 复进行，共3 ~ 10次，但反复TAE治疗会导致肝功能损害和加重 门静脉压力，使病情恶化。根据病理研究的结果，术前和术后进行 TAE治疗，仅对主瘤有不同程度的坏死，并不能杀伤子瘤、包膜内 以及门静脉癌栓中有活力的癌细胞。故对能切除的肝癌不主张术前 作TAE，也不宜以TAE作为预防肿瘤术后复发的常规方法。有报道 称反复TAE治疗原发性肝癌的生存率可达26.5%，但一般仅能暂时 控制和使肿瘤缩小。因此，不能切除的肝癌经反复TAE缩小后宜争 取切除。①TAE或TACE适应证：绝对适应证包括：肝癌只侵犯门脉的 三级分支。肝功能为ChildA-B级的不适于手术切除者。对适合于 手术切除者，可行TAE治疗作为术前治疗，可进一步提高手术切除率，减少术中出血，提高手术后生存期。肝癌破裂内出血。广义而 言，凡瘤体占肝体积70%以下而门脉主干无癌栓者，皆可行TAE或 TACE治疗。合并有大量腹水、重度食管静脉曲张者，可先行对症治 疗，减少腹水和注射硬化剂或套扎曲张静脉后行TAE治疗，这些属 于TAE治疗的相对适应证。①TAE或TACE禁忌证：肝癌体积占肝脏总体积70%以上。碘 过敏者。门静脉主干癌栓形成。伴有严重脏器功能不全，如心、肝、 肺、肾功能严重损害者。凝血机制障碍，伴有严重出血倾向者。合 并严重感染、糖尿病等并发症且未能有效控制者。②化疗药物：常用的化疗药物有氟尿嘧啶（5-Fu)、多柔比星 (ADM)、表柔比星（表阿霉素）、顺铂（DDP)、丝裂霉素（MMC) 等，联合应用方案与全身联合化疗一致，用药剂量一般大于全身用药。化疗与栓塞疗法：经肝动脉注人化疗药物，顺销（DDP) 80mg/m2 或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2+顺铂（DDP) 70mg/m2,与碘化油混合，缓慢灌注，使癌灶受到缺血和化疗药物的 双重打击。目前，这种治疗方法对不能手术切除的肝癌患者，是一 种最佳的治疗手段。化疗与肝动脉结扎：对肿瘤治疗的机制与化疗栓塞相同，主要 在开腹探查时用于治疗已不能手术切除的肝癌患者。缓慢释放型药物：将化疗药物制成缓释小颗粒或应用脂质体包 裹，提高肿瘤灶内药物浓度，延长持续时间，以提髙治疗效果。微型动脉泵给药：通过埋置在皮下的微型动脉泵给药，使肝癌 组织内保持高浓度药物，有利于肿瘤细胞的杀灭，具有方便、简单、 并发症少等优点。血管收缩剂：一些研究指出，肝动脉给药的同时应用全身血管 收缩剂，由于肝癌癌肿内新生的血管舒张和收缩调控能力差，所以 应用血管收缩剂后癌组织血液量相对较正常肝组织多，抗癌药进人 癌组织的浓度更高。所以，血管收缩剂可作为动脉灌注化疗的增效剂。 有人应用血管紧张素n介导的肝动脉升压化疗栓塞（IHCE)对原发 性肝癌进行治疗，结果显示：IHCE治疗后肝癌缩小50%以上者为 57%，而TAE治疗仅为33.4% (尸< 0.01 )。IHCE后二期手术切除 及肿瘤坏死率达86%，而对照组仅为61%，两者差异显著(P< 0.01 ); IHCE治疗组未出现严重并发症。结果表明应用血管紧张素n可提高 TAE的疗效。①栓塞物：理想的栓塞物应具有永久保持栓塞而不被吸收，无 局部及全身反应；栓塞物质能达到肿瘤的末梢动脉；不透X线，易 于观察；操作简便等特点。目前所用的栓塞物质尚不能全部满足上述条件，临床上最常用缓慢释放型药物：将化疗药物制成缓释小颗粒或应用脂质体包 裹，提高肿瘤灶内药物浓度，延长持续时间，以提髙治疗效果。微型动脉泵给药：通过埋置在皮下的微型动脉泵给药，使肝癌 组织内保持高浓度药物，有利于肿瘤细胞的杀灭，具有方便、简单、 并发症少等优点。血管收缩剂：一些研究指出，肝动脉给药的同时应用全身血管 收缩剂，由于肝癌癌肿内新生的血管舒张和收缩调控能力差，所以 应用血管收缩剂后癌组织血液量相对较正常肝组织多，抗癌药进人 癌组织的浓度更高。所以，血管收缩剂可作为动脉灌注化疗的增效剂。 有人应用血管紧张素n介导的肝动脉升压化疗栓塞（IHCE)对原发 性肝癌进行治疗，结果显示：IHCE治疗后肝癌缩小50%以上者为 57%，而TAE治疗仅为33.4% (尸< 0.01 )。IHCE后二期手术切除 及肿瘤坏死率达86%，而对照组仅为61%，两者差异显著(P< 0.01 ); IHCE治疗组未出现严重并发症。结果表明应用血管紧张素n可提高 TAE的疗效。①栓塞物：理想的栓塞物应具有永久保持栓塞而不被吸收，无 局部及全身反应；栓塞物质能达到肿瘤的末梢动脉；不透X线，易 于观察；操作简便等特点。目前所用的栓塞物质尚不能全部满足上述条件，临床上最常用的栓塞剂为碘化油，碘化油对肝癌组织具有一定的导向作用，可选 择性地滞留于肿瘤组织内，并能栓塞肿瘤组织的末梢血管。它既可 以作为栓塞剂单独使用，又可与抗癌药物混合成乳剂，作为抗癌药 物的载体，将抗癌药物导人癌组织内，缓慢而持久地发挥效力。另外， 它还可作为放射性核素的载体，其用量根据肝癌大小而定，一般剂 量为5 ~ 20ml。其他尚有明胶海绵、肌肉组织、脂肪组织、液态硅胶、 聚乙烯醇海绵、磁控金属颗粒等。由于碘化油是一种末梢血管栓塞剂， 当肝癌组织存在动-静脉瘘时，碘化油可经动静脉进入肺循环，引 起肺栓塞，此时宜先注入明胶海绵等再注入碘化油。临床研究表明， 化疗+碘化油栓塞治疗中、晚期肝癌患者，肿瘤缩小率为55%，一 年生存率达10%;化疗+碘化油栓塞+明胶海绵栓塞治疗组患者肿 瘤缩小率79%,其中5%患者肿瘤基本消失，一年生存率45%。①TACE的治疗：TACE治疗可以将化疗药物与碘化油制成乳剂， 灌注到瘤区内，这是一种较为简单的TACE治疗方法。目前应用较多 的方法是采用夹心面包法，即先用灌注少许碘油或含药碘油乳剂，再 灌注大剂量抗癌药物，继之再灌注含药碘化油，最后注人明胶海绵。 夹心面包法可提高癌灶局部化疗药物浓度，作用持久，并能阻断肿瘤 血管侧支循环的建立。如同时应用血管收缩剂如血管紧张素n，疗效 更好。对多血供肝癌，应将多支供血动脉全部进行栓塞化疗。治疗的栓塞剂为碘化油，碘化油对肝癌组织具有一定的导向作用，可选 择性地滞留于肿瘤组织内，并能栓塞肿瘤组织的末梢血管。它既可 以作为栓塞剂单独使用，又可与抗癌药物混合成乳剂，作为抗癌药 物的载体，将抗癌药物导人癌组织内，缓慢而持久地发挥效力。另外， 它还可作为放射性核素的载体，其用量根据肝癌大小而定，一般剂 量为5 ~ 20ml。其他尚有明胶海绵、肌肉组织、脂肪组织、液态硅胶、 聚乙烯醇海绵、磁控金属颗粒等。由于碘化油是一种末梢血管栓塞剂， 当肝癌组织存在动-静脉瘘时，碘化油可经动静脉进入肺循环，引 起肺栓塞，此时宜先注入明胶海绵等再注入碘化油。临床研究表明， 化疗+碘化油栓塞治疗中、晚期肝癌患者，肿瘤缩小率为55%，一 年生存率达10%;化疗+碘化油栓塞+明胶海绵栓塞治疗组患者肿 瘤缩小率79%,其中5%患者肿瘤基本消失，一年生存率45%。①TACE的治疗：TACE治疗可以将化疗药物与碘化油制成乳剂， 灌注到瘤区内，这是一种较为简单的TACE治疗方法。目前应用较多 的方法是采用夹心面包法，即先用灌注少许碘油或含药碘油乳剂，再 灌注大剂量抗癌药物，继之再灌注含药碘化油，最后注人明胶海绵。 夹心面包法可提高癌灶局部化疗药物浓度，作用持久，并能阻断肿瘤 血管侧支循环的建立。如同时应用血管收缩剂如血管紧张素n，疗效 更好。对多血供肝癌，应将多支供血动脉全部进行栓塞化疗。治疗次数和间隔时间要依具体情况而定，关键是TACE的质量。肿瘤形态、 门脉癌栓及治疗方法、次数和间隔时间对原发性肝癌的累积生存率 影响很大，对这类患者应采用“个案化治疗”。对巨块型肝癌癌周部的供血主要由门静脉系统提供，经TACE 或TAE治疗后门静脉血供会出现代偿性增加，因此，单纯行TACE 或TAE难以使肿瘤完全坏死。许多学者主张对肝癌同时行肝动脉和门静脉双重栓塞化疗。双 重栓塞化疗除TACE禁忌证外，对门静脉-肝静脉瘘、伴有结节性 肝硬化或主瘤区超过半肝不宜采用。双重栓塞范围较大，可能损害部分肝实质，影响肝脏储备功能。 除肝功能酶谱变化外，血清cAMP可作为一项观察指标，当cAMP 低下时应加强采取保护肝功能措施。临床和病理表明，双重化疗栓塞后主瘤体、子结节及侵犯包膜 的肿瘤坏死率明显增加，复发率下降，患者生存期延长。据国内报道， 一年生存率达66.6%,较单纯TACE治疗有所提高。由于门静脉血流压力较低，且门静脉系统缺乏瓣膜，在操作过 程中要特别注意防止栓塞剂反流，造成非靶区血管栓塞，尤其要避 免门静脉主干发生栓塞。
