诸葛亮再次与吴结盟平定了蜀国南方，然后准备北伐曹魏。蜀汉建兴六年（公元228年）春，他开始第一次北伐，他令赵云等做疑兵，假装由斜谷（今陕西眉县南）攻郿城(今眉县北），以吸引魏军；自己则率主力攻向祁山（今甘肃西和县祁山堡）方向，陇右的天水、南安、安定等郡相继投降蜀国，接着他又收服了姜维，关中为之震惊。
  可是马谡丢了街亭，诸葛亮无奈只得退回汉中。不久，天水、南安、安定三郡又归附了魏国。这年冬天，陆逊在石亭打败曹休，诸葛亮乘机出散关，包围陈仓（今陕西宝鸡西南），20多天未能攻下，待魏国援军赶到，他只得再次退回汉中。建兴七年，诸葛亮第三次北伐魏国，进攻武都（今甘肃成县）、阴平（今甘肃文县西北），打败魏援军，攻克这两郡，留兵据守，自己撤军。
  第二年，魏军进攻汉中，诸葛亮又增调援军，加强防守。由于连续大雨，子午谷、斜谷等道路难以通行，魏军撤退。第四次北伐在建兴九年，蜀军包围祁山，司马懿统率魏军迎击，他知蜀军远来，军粮不多，于是坚守不出。诸葛亮退兵，想引诱敌人来追，但司马懿很谨慎，蜀军一停，他就扎下木牛相传由诸葛亮发明，蜀军常用来运营寨。
  此时李严假传刘禅圣旨命令诸葛亮退兵，由于蜀送军用物资，非常适于山地使用。 军粮草也接应不上，诸葛亮只得班师，在撤退时以伏兵杀了魏国名将张郃。第五次北伐时，诸葛亮率10万大军出斜谷口，到达郿城，驻扎在渭水南岸的五丈原。 司马懿也在此扎营，不与蜀军作战，他认为蜀军远来，粮草运输困难，不能久持。
  诸葛亮对此的准备，是在渭水分兵屯田，以支持长期的战争。这次出兵前，诸葛亮曾与孙权约定 同时攻魏。5月，10万吴军攻魏，没有取胜，撤回江东，所以依然只是蜀军与魏军周旋。8 月，诸葛亮积劳成疾，病势无法挽救，不久后就与世长辞。诸葛亮去世，姜维等遵照他的遗嘱，秘不发丧，率军退人斜谷。
  诸葛亮共5次出师北伐，只有两次真正出兵祁山；另有 一次是魏军向汉中进攻，不是诸葛亮出击，但被后世笼统地说成是“六出祁山”。