哺乳动物是新生代的统治者，但是哺乳动物的历史远不局限在新生代，在中生代早期就已经出现，而其起源更可追溯到古生代后期爬行动物刚出现的时期。
第一批爬行动物出现在古生代的石炭纪，这批爬行动物已经表现出了三个不同的进化方向，其中下孔类这一支向着哺乳动物的方向发展，又被称为似哺乳爬行动物。
早期的下龙类为盘龙类，其中原始的Ophiacodon（蛇齿龙，右图）保留了很多的原始特征，在二叠纪早期，盘龙分化出以Dimetrodon（异齿龙，左图）为代表的肉食性的Sphenacodontia（楔齿龙）和植食性的Edaphosauria（基龙）两支，这二者虽然食性不同，但有不少共同点，二者体型都比较大，长达三米。
二者最重要的共同特征是背上都有巨大的"帆"。关于"帆"作用，有人推测可能与调节体温有关。基龙类没有留下后代，楔齿龙类则进化出了进步的下孔类-兽孔类。
早期的兽孔类与楔齿龙类非常相似，而晚期的一些进步的兽孔类则与哺乳动物几乎没有什么区别。
兽孔类从早期的始巨鳄起，到二叠纪晚期就迅速分化出以肉食为主的兽齿类（有些晚期种类是植食性的）和植食的缺齿类。在古生代二叠纪晚期地球上第一次物种大灭绝时，兽孔类也有不少种类灭绝，但在中生代三叠纪早期，兽孔类又繁盛起来。二叠纪晚期到三叠纪早期的兽孔类种类众多，分布广泛，而且占据从肉食到植食的不同生态位，可以说是大地的主宰。
二叠纪的Moschops和三叠纪的Dinodontosaurus都体大如河马，是当时陆地上最大的动物之一。水龙兽Lystrosaurus则是世界上分布最广泛的动物，在很多大陆都有发现，被当做是大陆漂移的证据。兽齿类以犬颌兽Cynodont（右图）为代表是兽孔类中最重要的类群，是哺乳动物的祖先。
兽齿类和哺乳动物一样有了牙齿的分化，并且可能已经身披毛发，是恒温动物了。三叠纪晚期到侏罗纪初期的一些兽齿类如三列齿兽类Tritylodontids（包括我国的卞氏兽Bienotherium）和鼬龙类Ictidosauria等与哺乳动物非常相似。
三列齿兽是进步的植食性兽齿类，曾经被当做是哺乳动物中的多瘤齿兽，新近也有人将其列为原始哺乳动物的旁支。鼬龙是小型的肉食动物，是最进步的兽齿类，正处在爬行类和哺乳类的分界线上。三列齿兽和鼬龙等出现的太晚，当时已经有真正的哺乳动物出现了，所以它们不可能是哺乳动物的祖先，哺乳动物的祖先应该是更早期的一些兽齿类。
在三叠纪时，另一类爬行动物-双孔类的初龙类兴起，初龙的兴起可能对下孔类产生了巨大的冲击，在下孔类完成了对哺乳动物的进化的时候，初龙类中进步的恐龙类已经取得了优势地位，下孔类则迅速衰落，只有少数种类残存到侏罗纪，而下孔类的后代哺乳动物，在恐龙的统治下继续生存了一亿多年，并熬过了中生代白垩纪末的大灭绝，在恐龙灭绝后重新繁盛，成为新生代的统治者。
哺乳最早出现在三叠纪末到侏罗纪初，最早的哺乳动物是属于原兽亚目（过去单列为始兽亚目）的卵生食虫动物，如英国和我国的摩根锥齿兽Morganucodon，我国的中国锥齿兽Sinoconodon等，新近有人将这些最早的哺乳动物从哺乳纲排除出去，作为进化上的旁支。
最早的哺乳动物出现后不久，兽亚目的早期成员和植食的原兽类（过去单列为异兽亚目）也开始出现。中生代的哺乳动物虽然分化成很多不同的类群，但所有这些哺乳动物都是些体型非常小的动物，在整个恐龙统治大地的一亿多年时间内，哺乳动物一直是不很起眼的小型动物，直到中生代结束时也没有一种体型超过兔子的大小。
植食的原兽类即多瘤齿兽类Multituberculata(左图)是最成功的早期哺乳动物，特征和习性类似啮齿类，可能多数穴居，而一些种类可能树栖。在白垩纪的蒙古，80%的哺乳动物都属于多瘤齿兽类，而在中生代结束的时候，多瘤齿兽类依然残存下来，直到渐新世才由于啮齿类竞争等原因而完全灭绝，其生存的时间达到1。
3亿年之久。
早期的兽亚纲包括对齿兽目、完兽目和蜀兽目等，这些早期的兽亚目成员可能已经是胎生的哺乳动物，其繁殖习性可能类似现代的有袋类，但它们比有袋类更加原始，尚保留一些进步爬行动物的特征。其中对齿兽目和完兽目代表最原始的兽亚纲成员，并入祖兽下纲，蜀兽以我国四川侏罗纪的蜀兽为代表，是一个独特的类群，单列为阴兽下纲。
兽亚目的现存代表后兽下纲（有袋类）和真兽下纲（有胎盘类）均出现于白垩纪，早期的有袋类为类似现在美洲的负鼠的小型食虫性动物，化石发现的不多，但在史前的分布远比现代广泛。最早的有袋类化石发现于北美洲，在白垩纪可能在北方大陆各地都有分布，但是后来则在北方大陆，直到南北美洲再次相连后真正的负鼠才再次进入北美洲。
最早的真兽类是些于现在的食虫目非常类似的动物，过去曾列为食虫目的一个类群，称为原真兽类。原真兽类现在已经不属于食虫目，成为一些早期真兽类的泛称，可能包括其它各类真兽的祖先。在恐龙灭绝后，真兽类在大部分地区进化迅速，到始新世就已经达到全面繁盛，陆地上再次出现仅次于大型恐龙的巨兽，并且已经开始向海洋和天空进军了，其中在海洋中产生了历史上最巨大的动物。
后兽在北方大陆没落，而在大洋洲和南美洲等南方大陆则取得优势，和其它地区的真兽类平行进化。
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