1978年，美国科学家发现一种核苷类似物——阿糖腺苷有抑制 乙肝病毒复制的作用。但是，经过临床实践，无论是阿糖腺苷，还 是随后研究出的单磷酸阿糖腺苷，对乙肝病毒仅有抑制作用，停药 后，病毒立即重新活动起来。更糟糕的是，这两种药物都是注射制 剂，而且不良反应很多，患者根本无法耐受其不良反应和长期用药。1995年，人们终于发现一种新的核苷类似物——拉米夫定，并 在全世界范围内对它进行了长达5年的临床研究。人们发现，拉米 夫定抗病毒作用强而迅速，对艾滋病病毒、乙肝病毒、疱疹病毒等 均有明显抑制作用，而且不良反应少，可以口服，使用方便，化学 结构简单，能够人工合成。因此，很快成为治疗慢性乙型肝炎的热 门药物。尽管拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎后疗效显赫，但新的问题 又很快出现了。人们使用拉米夫定治疗1年以后，一些患者出现了 耐药，病情复发。医生在查找其原因后发现，患者体内“野生”的 乙肝病毒在拉米夫定攻击的DNA聚合酶YMDD基因位点上出现了一 些小小的变异，这种变异使病毒获得了抵抗拉米夫定的能力，发生 耐药。于是，人们加紧研究新的核苷类似物。在科学家的努力下， 新的核苷类及核苷酸类药物一个一个地研究出来了，阿德福韦酯、 恩替卡韦和替比夫定都是在我国刚刚上市的核苷类抗乙肝病毒药物。阿德福韦酯对拉米夫定耐药或不耐药的乙肝病毒都有效；恩替卡韦 比拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用更加强大，而且不容易发生耐药; 还有克拉夫定、替诺福韦、恩曲他滨等十余种药物正处于临床前和 临床研究中。这些药物的上市，在一定程度上解决了拉米夫定耐药的问题, 但是乙肝病毒并没有被清除，它们还在体内“拭目以待”，甚至不断 地耍“花招”，新的耐药病毒还会出现。人们还要不断地研究，找到 更新、更好的药物，找到彻底清除乙肝病毒的新途径。
