慢肝可以治好吗？一般要多长时间？

正确认识慢性乙肝抗病毒治疗现状 
上海长征医院感染科 王俊学 缪晓辉 

在我国慢性乙型肝炎是危害极大的一种感染病，它不仅严重危害大众的身体健康，对患者造成痛苦，也对社会医疗资源造成极大的消耗。由于目前对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗还没有疗效确实及根治的方法，广大乙肝患者对乙肝的基本知识及其治疗现状不甚了解，而求医治病的心情非常迫切，乱投医乱服药的现象十分严重。令人费解的是，虽然目前没有切实有效...

正确认识慢性乙肝抗病毒治疗现状 
上海长征医院感染科 王俊学 缪晓辉 

在我国慢性乙型肝炎是危害极大的一种感染病，它不仅严重危害大众的身体健康，对患者造成痛苦，也对社会医疗资源造成极大的消耗。由于目前对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗还没有疗效确实及根治的方法，广大乙肝患者对乙肝的基本知识及其治疗现状不甚了解，而求医治病的心情非常迫切，乱投医乱服药的现象十分严重。令人费解的是，虽然目前没有切实有效的治疗药物，但各种名目繁多的转阴药、保肝药却层出不穷，报刊杂志、广播电视时有虚实不分的宣传广告，简直让人眼花缭乱，不仅叫患者无所适从，医师们也十分困惑，结果还让一些江湖游医钻了空子，最终使本已倍受乙肝折磨的患者雪上加霜，花了冤枉钱，还没有治好病，甚至加重病情（这样的事例我们经常碰到）。

    目前真正具有较好抗病毒疗效的药物屈指可数。包括细胞因子类的干扰素、核苷类似物中的拉米夫定以及中药提取物氧化苦参碱等，然而这些疗效确实的药物其疗效也是非常有限的。其实，药物本身的因素固然重要，药物的疗效高低还与病人本身的状态和感染的病毒有关，因此追求单一的特效药物以求根治在目前是不现实的。具体地说，乙肝的抗病毒治疗的成功与否主要决定于两个方面：是否有效的抗病毒治疗；是否能诱发患者产生或提高对乙肝病毒的特异性免疫反应。下面以几种代表性的药物为例，谈一谈目前乙肝抗病毒治疗现状。
    
一、干扰素  

干扰素抗乙肝病毒的主要机理为：
1、	诱导感染细胞产生抗病毒蛋白，并能使正常细胞形成抗病毒状态；
2、促进感染细胞I类抗原的表达，从而增强细胞毒性T细胞（CTL）对病毒感染细胞的作用，通过清除感染细胞或调动细胞内免疫而清除病毒。

然而，在临床应用中发现，干扰素的抗乙肝病毒效果同病例选择有密切关系，就是说在不同的病人其疗效不同，只有20～40%的患者对干扰素治疗有效。对于垂直传播及感染病程长的患者几无效果，而且在有早期肝硬化及有中度以上肝功能损害的病人，使用干扰素应当非常谨慎，以免出现更严重的肝功能损害。这使得我们对干扰素的用药方法、剂量以及乙肝病毒感染慢性化的机制等方面，必须做深刻的思考和研究。
在干扰素刚刚应用于乙肝抗病毒治疗的早期，医生和患者们如获至宝，然而大部分医生显然犯了个严重的错误，就是竭力向所有慢性乙肝的患者推荐干扰素，这种千遍一律对待病人的方法是很不恰当的。
目前认为干扰素疗效有限的原因可能有以下几个方面：
①产生干扰素抗性。这种抗性可能包括病人有干扰素抗性基因表达，或者产生干扰素中和抗体。
②对于干扰素治疗有一定效果的病人，可能还存在体内内源性的干扰素生成不足或功能缺陷的问题。如果由该因素导致患者体内病毒无法清除，那么补充外源性干扰素可能会帮助机体清除病毒。但我们应该考虑到机体不能清除病毒显然还有干扰素以外的因素在起作用，这些因素可能相当重要，但还没有被认识到。当然，如果没有早期的大量临床应用研究，我们也不可能深刻地认识干扰素的疗效。
③干扰素的质量。不同厂家、不同批号干扰素的质量的确有优劣，我们曾经对某些厂家生产的干扰素做活性测定，发现了个别厂家的干扰素药瓶上标记的活性与测定结果严重不符。这就要求药检国家严格执法，加大监管力度，造福病人。
④治疗方法不当。有些病人不能完全听从医生的医嘱，擅自停药，或不按规定方法用药，或用药时间太短，等等，这些都应该请病员们引起重视。
    
二、核苷类似物  

核苷类似物的种类很多，过去也有数种药物上市，但大都因疗效不高而被淘汰。近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的药物。
它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但是停药后复发率高，长期应用可导致病毒变异。
近来，对拉米夫定的疗效和导致病毒变异的问题在广大医生及患者中产生很大的反响。有些医生质疑拉米夫定的疗效，甚至产生抵触情绪，有的患者反映“贺普丁治疗就象吸毒一样,贺普丁用药后出现变异株和病毒反复会给患者造成更大的精神和经济的负担”。
    评价拉米夫定这类药物要持客观态度，任何药物都是一把双刃剑，既有治病作用也可能有副作用，甚至是致命的副作用，比如青霉素，有人用了后会发生过敏反应甚至致死，还会发生细菌耐药，难道我们在临床上就停止使用青霉素吗？拉米夫定在短期内对HBV的效果较好，长期应用时，如果病人体内病毒没有得到清除并出现变异这并不能说全是拉米夫定造成的，我们医生知道长期应用会出现变异，但为什么没有采取措施防止呢？甚至我们都没有把事情告诉病人，因此医患之间应该在这个问题上加强交流，既不要把拉米夫定“一棍子打”，又不要夸大它的疗效。我国广大人民的文化素质和健康保护意识已经有了很大的提高，在疾病的治疗上完全由医生说了算的日子已经过去了。希望一方面医生们给病人以知情权，要公正，要实事求是，另一方面广大病员应冷静地对待医学上的某些缺陷。要知道，任何药物的副反应都是制药人员或医生所不期望的。
    拉米夫定是一个抑制病毒的药物，并不能清除乙肝病毒，因为对乙肝病毒cccDNA没有作用，cccDNA在人体内的半衰期大约为3-4年，如果cccDNA持续存在，病毒就不会得到清除，停药后必然复发。因此在应用拉米夫定时，其疗效并不完全取决于药物本身，还和病人对HBV的特异性免疫反应状态及病毒毒力密切相关，对于特异性免疫反应弱的病人单独应用拉米夫定很难达到清除病毒的目的，还要想办法提高机体对HBV特异性免疫反应，可以考虑联合应用胸腺肽、治疗性疫苗及高效价乙肝免疫球蛋白等。
    
三、氧化苦参碱  

该药是从中药苦豆子及苦参根中提取的一种生物碱，中药苦参治疗肝炎在本草纲目中就有记载。90年代初我们在应用氧化苦参碱治疗化疗后及其他原因引起白细胞减少的过程中，发现对乙型肝炎有治疗作用，其不仅可以改善患者肝功能，而且可以使乙肝病毒血清标志物（HBeAg及HBV DNA）阴转。在其后十余年的临床和基础研究后，我们发现氧化苦参碱具有直接抗乙肝病毒和抗肝纤维化，对肝细胞凋亡有阻断作用，对重度乙肝及重型肝炎也有治疗作用。但是，其抗病毒治疗的疗效也是有限的，有效率仅30～40%，对于垂直传播及感染时间较长的患者同样几无疗效，也同样存在病例选择的问题。然而氧化苦参碱作为一种纯化的中药制剂，不仅来源充足，而且几无副作用，对病人十分安全。另外，我们在临床实践中观察到，氧化苦参碱同其他抗病毒药物（如上述干扰素、拉米夫定）合用可提高疗效、缩短疗程及减少其他抗病毒药物的副反应。因此在某些方面有其独特的作用。

    长期以来，对乙肝的抗病毒治疗，人们侧重于外界的干预，忽略了病人自身对病毒清除的重要性，对宿主因素的研究少有突破，特别是对乙肝病毒特异性免疫反应及免疫耐受的问题研究得不够深入。由于对免疫耐受的机制目前尚不明了，使得免疫调节治疗缺乏针对性。到目前为止我们还没有一套系统的方法对病人的HBV特异性免疫反应状态做一评价，从而帮助我们制定出适合个体的治疗方案。但是我们可以根据患者的感染途径、感染时间的长短，以及在HBV携带状态下肝功能损害及肝脏的病理变化等情况，初步预测病人对抗病毒治疗的反应性。例如，如为垂直传播，那么该病人的抗病毒治疗必然很困难，对这部分病人，首先是应将病毒载量降低到最低水平，减少以后发生肝功能损害的机会，拉米夫定可以作为首选，在HBV DNA阴转后可以考虑加用干扰素、苦参素、治疗性疫苗或高效价乙肝免疫球蛋白或其他免疫调节药物，尝试打破免疫耐受，使之发生e抗原的血清转换，巩固抗病毒治疗效果。

    在对于抗病毒疗效的预测指标中特别要提到：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高与否是否应该作为疗效预测的指标？有的医生对于e抗原阳性，HBV DNA阳性的病人，竟然嘱咐病人等ALT升高后再进行抗病毒治疗，甚至告诉病人ALT不高，不需要治疗，这些做法都是缺乏理论依据的。那么ALT升高是否能作为预测指标，能否决定病人是否要采取抗病毒治疗？严格的来讲不能。前面提到抗病毒治疗疗效取决于两个因素：一是抗病毒药物本身的强度，二是患者对HBV的特异性的免疫反应状态。有没有ALT升高对我们了解病人对HBV感染的免疫反应状态有帮助，但不是预测因素。很多HBV DNA阳性的患者，长期ALT正常，但是肝脏病理检查发现仍有肝脏炎症活动，肝脏的损害在悄悄地发生，对这部分病人我们不能掉以轻心。另外对于ALT升高要动态的看，现在不高，不一定以前不高或以后也不会高。
    乙肝的抗病毒治疗现状虽然不很乐观，但是目前的治疗方法即使不能完全清除病毒，但通过降低体内病毒含量，对阻止病情的进展和演变是有积极意义的，起码可以减轻肝脏的炎症活动，减缓患者发生肝硬化，对肝细胞癌的发生也有预防作用。因此，对那些经过多种抗病毒治疗后仍然未达到清除病毒目的的病人，我们不能轻易否定以往的治疗，也不能轻易让病人放弃抗病毒治疗。随着新的更有效的抗病毒药物的问世，减缓病情的进展无疑为病人以后得到更有效的药物治疗提供了机会。