《慢性乙肝防治指南》2010年更新版提示，HBV感染时的年龄是影响慢 性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90% 和25 30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5 %~10%发展为慢性 感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。(1) 免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV-DNA载量高 (通常>106国际单位/毫升，相当于107拷贝/毫升），但血清丙氨酸氨基转移 酶（ALT)水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年，或轻度 炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。(2) 免疫清除期：其特点是血清HBV-DNA滴度>2000国际单位/毫升（相 当于104拷贝/毫升），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏 死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。(3) 非活动或低（非）复制期：其特点是HBeAg阴性、抗-HBe阳性， HBV-DNA持续低于2000国际单位/毫升（相当于104拷贝/毫升）或检测不出 (PCR法）、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染 获得免疫抑制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少， 在一些持续HBV-DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率每年为(4 )再活动期：其特点是在部分处于非活动期的患者中可能出现1次或数 次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与/ 或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV-DNA活动性 复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎，这些患者可进 展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和肝细胞癌（HCC);也有部分患者可 出现自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs)和HBV-DNA降低或检测不到，因 而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫 抑制状态如接受化疗时)。必须指出：并不是所有感染HBV者都经过以上4期。新生儿时期感染 HBV，仅少数（约5%)可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然 后进人免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期，而 直接进人免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV(90%~95%)，少数 (5%~ 10% )发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。最新资料显示，自发性HBeAg血清学转换主要表现在免疫清除期，每年 发生率为2%~15%，其中年龄40岁以下，ALT升高及感染HBV基因A型和B 型者发生率较高，HBeAg血清学转换后每年有0.5%~ 1.0%发生HBsAg清除。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有 很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV-DNA是独立于HBeAg和ALT以 外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、 合并HCV、HDV或HIV感染等。非肝硬化的患者较少发生HCC。肝硬化患者中其HCC的年发生率为 3%~6%。 HBeAg阳性和/或HBV-DNA>2000国际单位/毫升（相当于104拷贝 /毫升）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。解放军第302医院曾对3654例 HBV感染者11.4年的前瞻性列队研究显示，HBV-DNA>105拷贝/毫升是发生 HCC的独立危险因素。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝 硬化和原发性肝癌发生的危险因素。原发性肝癌家族史也是相关因素，但在 同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。
