费米出生后，由于家庭负担太重，被父母送往乡下抚养。在3岁时回到父母身边后，他和大他一岁的哥哥成了形影不离的玩伴，他们把大部分时间都用在了学习物理知识、制作电力发动机和飞机模型上面。不幸的是，他的哥哥在15岁时去世。1918年，费米考进意大利的最高学府比萨大学，在大学的第一年，就弄懂了爱因斯坦的相对论。
  1922年，他获得了博士学位。之后，他去了德国的格丁根大学随M•玻恩工作，后来又去了荷兰的莱顿大学随P•厄任费斯托工作。1924年，费米返回意大利，先后在罗马大学、佛罗伦萨大学任教。这时，他在量子论上有了新发现，即在同样的量子里并没有两个电子存在。
  1927年，他根据费米-狄拉克统计原理建立了一个原子结构的模型理论——托马斯-费米模型。1928年，费米与卡朋结婚，他的太太是犹太人，当时意大利对犹太人的态度虽不像德国那样，但墨索里尼受到希特勒的影响，也有迫害犹太人的举动。费米决定离开意大利到美国去，但当时他的家已受到了严密的监视，根本没有逃走的机会。
  1938年，费米获得了诺贝尔物理学奖。他利用去瑞典接受诺贝尔奖的机会，携带家眷到了美国，在纽约的哥伦比亚大学讲授理论物理学。1939年，在得知了铀裂变的消息后，费米开始着手探索核裂变链式反应的可能性。在他领导下，他和助手们于1942年12月2日在芝加哥大学建成世界上第一座可控原子核裂变链式反应堆，使它达到临界状态，产生可控的核裂变链式反应。
  这一成就是原子能时代的一个重要里程碑。随后，费米参加了原子弹的研制工作。当时美国政府为了制造原子弹，遴选了 100位卓越的科学家，其中有很多人不是美国人。美国政府为此规定，凡是参加原子弹研制计划的科学家必须加人美国国籍，这样，费米在爱因斯坦的劝说下，也加人了美国国籍。
  1945年7月6日清晨，第一颗原子弹在新墨西哥州的西洛山上爆炸成功，显示了巨大的威力。为了反对把原子能用于战争目的，费米在1946年初回到芝加哥大学任教，转人粒子物理研究的新领域。1951年，费米和他的小组发现了第一个核子共振态。二战后，美国政府在原子能委员会中设立了一项总值5万美元的奖金，奖励在原子能的和平用途上做出杰出贡献的人，费米成为第一届奖金得主。
  
  费米在晚年时还开始对原子弹的医学运用的研究，但不幸的是他因患癌症，于1954年11月29日病逝于芝加哥，时年  53岁。费米的逝世是世界物理学界的重大损失，因为20世纪以来，还没有哪一个物理学家能像他一样在理论物理和实验物理两方面取得如此杰出的成就。