能够阻止细胞核蛋白合成的大环内酯类抗生素(如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等)是治疗支原体肺炎的首选抗生素，尤其是克拉霉素、阿奇霉素的胃肠道不良反应少，疗效好，用药方便。而且这些药物对衣原体感染也很有效，同时可用于治疗大多数常见的下呼吸道感染。
必须强调的是，常用于治疗呼吸道感染和肺炎的青霉素类和头孢菌素类抗生素，其抗菌原理为阻止细胞壁合成。而支原体无细胞壁。因此，这两类药不适用于支原体肺炎。
红霉素血液浓度高，为首选。红霉素25～30mg/(kg·d)，静脉点滴，用药7～10天(重症患者可至3周)，然后使用口服阿奇霉素2～3个疗程，既能控制支原体血症又能减少红霉素对肝脏的毒性。对红霉素胃肠道副反应显著者，可以改用阿奇霉素。
阿奇霉素肺组织浓度高，目前临床用得最多。阿奇霉素用量为10mg/(kg·d)，静脉点滴3～5天(重症患者7～10天)，停用4～5天后.再改用口服阿奇霉素2～3个疗程。一般疗程2～4周,有时可长达4～6周。成人重症感染可联合应用氨基甙类或喹诺酮类药物以增强疗效。但因为氨基甙类药物具有明显的耳毒性和肾毒性，喹诺酮类可引起软骨损害，对骨骼发育有影响；所以儿童患者不宜选用。
其他罗红霉素10mg/(kg·d)，分2次口服。或者选克拉霉素10～20mg/(kg·d)，分2次口服。疗程一般2～4周。利福平能影响DNA、RNA的合成，对单用阿奇霉素治疗效果不佳者可联合应用。用利福平剂量为10mg/(kg·d)，疗程1～2周。
另外可给予退热(对乙酰胺基酚、布洛芬类退热药)、镇咳(干咳无痰可选小儿联邦止咳露含可待因、可菲等)、化痰(易坦静)等对症处理。重症病例要加强支持治疗。如高热不退、喘憋明显、肺内水泡密集、肺部X片显示大片影或有胸腔积液以及有其它肺外表现时，可应用短程糖皮质激素治疗，可使热程缩短，临床症状改善，减少后遗症。氢化考的松5～8mg/(kg.d)或地塞米松0.1～0.2mg/(kg.d)，应用3～5天。必要时应用甲强龙30mg/(kg.d)冲击治疗3天。
