摘 要 回顾近年来激素避孕的最新进展情况，由于新的激素和新的生产工艺的出现，激素避孕方法发展迅速，从口服避孕药(OCs)、注射避孕针剂(Lunelle)、缓释避孕系统(LNG-IUS，伊娃避孕贴片，NuvaRing阴道避孕环)和紧急避孕4个方面系统回顾激素避孕临床研究的最新进展。每种制剂各有其优缺点，如贴片的局部皮肤反应、注射针剂需要每月注射1次、阴道环的脱出等；其避孕效果及不良反应与现有OCs相似，为妇女提供了更多选择。新方法既能保持避孕效果，又能减轻副反应，增加了妇女的依从性。
关键词 口服避孕药 注射避孕针剂 缓释避孕系统 避孕贴片 阴道避孕环 紧急避孕
由合成雌、孕激素配伍构成的避孕方式，虽然在中国应用人数只占避孕措施的3％～5％，但在欧美国家激素避孕是主要避孕方法。除口服及注射外，缓释避孕系统有释药宫内避孕系统(1US)、皮下埋植、阴道环或透皮等。近年来在这个领域内有比较新的进展逐一介绍如下。
复方口服避孕药
口服避孕药(OCs)中合成雌激素主要为炔雌醇(EE)。合成孕激素有两大类：即①17α-羟孕酮类：如甲地孕酮、甲羟孕酮。②19去甲基睾酮类：如炔诺酮、炔诺孕酮和左炔诺孕酮(LNC)。这类中更有所谓第三代孕激素：如去氧孕烯、孕二烯酮。
由于OCs是需要长期应用的药物，所以降低雌激素剂量和改进孕激素种类是其研究方向。雌激素剂量已经从150μg降低到35～30μg／d，而还有降到20μg／d，如美欣乐；孕激素则选用第三代。
现已知在中国申报新的OCs并正进行临床验证的有2种：①美欣乐(Mercilon)：含EE20μg和去氧孕烯150μg，由欧加农药厂生产，与妈富隆同样配方，只是将每片中的EE从30μg减为20μg。是目前雌激素剂量最低的复合OCs。由于雌激素剂量的降低，头痛、乳房胀痛等副反应的发生率明显降低。②优思明 (Yasmin)： 含EE30μg和屈螺酮(Drospirenone，DRSP)3mg，由先灵药厂生产。DRSP为17α螺内酯类，作用与天然孕酮十分接近，具有主要的高孕激素活性与抗雄激素效应(如醋酸环丙孕酮，CPA)，并且还有轻度抗盐皮质激素作用。无雌激素活性；无糖皮质激素或抗糖皮质激素活性。由于完全缺乏雄激素作用及轻度抗盐皮质激素活性，降低了已知的对肾素—血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的EE依赖性影响，结果是可以改善雄激素有关症状，如痤疮、皮脂溢以及降低醛固酮有关的液体潴留，所以体质量无变化或轻度降低，对于“经前期综合征”可能有利。
国外最新有报道延长服药时间，即将原来规定单相片服21片停7d的服法，延长为服用天数更长，停药期限缩短为6d或更短。结果是减少出血日期和副反应以提高生活质量。制剂名称为Seasonale的避孕药已于2003年10月获美国食物药品管理局(FDA)批准上市。每片含LNGl50μg加炔雌醇30μg，连服84片，停7d。Ⅲ期临床试验预防妊娠的有效率和传统的21片制剂相同，撤退性出血次数减少；突破性出血开始时较多，随使用时间而频率减少。子宫内膜病理无异常所见，副反应与传统的方案相同。
注射避孕针
复方甲羟孕酮注射针，商品名月纳(Lunelle)，为复方雌、孕激素避孕针(MPA-E2)，每支含醋酸甲羟孕酮25μg与环戊丙酸雌二醇(E2)5mg。从月经开始5d内肌肉注射，每28～33d注射1次。也可在早期妊娠流产后10d后或产后4～6周开始注射。
MPA的平均最大血浓度(1.12-1.5μg／L)在注射后1~10d内达到；E2的最大血浓度 (913．9～958.3pmol／L)在2～4d内达到。MPA与白蛋白高度结合，而不与性激素结合球蛋白(SHBG)结合；E2与白蛋白、SHBG、α1，糖蛋白及皮质激素结合球蛋白(transcortin)结合，仅3％为游离雌激素。MPA维持避孕效果的最低浓度为<0.1μg/L。一次注射后血液药物水平已达到稳态，3个月注射后平均最低浓度为0.42～0.48μg／L；E2为148～203.5pmol／L。 MPA的半衰期为12～15.4d，E2的半衰期为8d。
临床试验与多种OCs及DMPA相比较，避孕效果优良，国外的研究均无妊娠，中国的多中心研究中妊娠率<1％。副反应主要为月经紊乱，闭经或不规则出血，其他有乳房胀痛、头痛、体质量增加、痛经等。其出血情况比DMPA为好，因月经问题尤其是因闭经而停用者显著少于DMPA。说明该注射避孕针高度有效，副反应和一般激素避孕药相似。至于排卵恢复的时间，不论用药时间长短，85％的妇女在停止注射后4个月内恢复排卵，82.9％在停药1年内妊娠。显著短于注射DMPA者停药后平均受孕时间为8.5个月和79％的1年内妊娠率。
缓释避孕系统
药物控制释放制剂或称缓释系统，1次给药，控制药物每日缓慢释放，维持在最低有效浓度，避免口服后的肠道吸收及肝脏首过效应；降低药物摄人量，提高药物生物利用度；降低药物副作用。现已有多种长至5年，短至数月的缓释制剂。如皮下埋植剂、释放孕激素或药物的IUD、阴道环、透皮的控释制剂等。
一、 新的皮下埋植剂
1．Jadelle为改进的NorplantⅡ，是两根长43mm、直径2．5mm的棒，以50％LNG与50％聚二甲基硅氧烷均匀混合作内芯，外覆盖聚乙二醇醋酸乙烯脂(EVA)薄膜控制LNG释放率。每根含LNG75mg，两根共含150mg。植入后1个月LNG释放率为100μg／d，12个月释放率为40μg／d，24个月为30μg／d，以后一直稳定于30μg／d。累积妊娠率第3年时为0.3／100使用者，第5年为1.1／100使用者。半衰期约13～18h，取出后生育力恢复迅速。约84％使用者取出Jadelle后1年内妊娠。主要副反应同Norplant，亦为月经紊乱，不规则出血、延长出血，点滴出血，月经量过多或闭经，随时间延长而月经紊乱减轻。已由FDA批准使用期5年。
2．Implanon 为荷兰欧加农药厂研制生产的单根非生物降解埋植剂，是含68mg依托孕烯(Etonogestrel，ENG，即过去称为3-酮去氧孕烯)的单纯孕激素制剂。ENG是去氧孕烯(desogestrel)活性代谢物，与孕激素受体的结合力比LNG高出3～5倍，但雄激素作用很少。Implanon埋植后平均释放率约30～40μg／d。抑制排卵的血浓度为30μg／d。B超观察使用Implanon 30个月后，仅有不到5％使用者出现排卵。一次放置可有效避孕3年。取出Implanon3～4周后，大部分妇女出现排卵，不采取别的避孕方法者，13.8％在90d内妊娠。其作用机理和一般单纯孕激素避孕药相同，为抑制排卵，增加宫颈黏液黏稠度，使子宫内膜变薄< 4mm，增殖欠佳。对2,362例妇女使用3年共观察5629妇女年，未发现1例妊娠。
副反应也和Norplant类似，主要为月经紊乱，表现为月经频发或稀发。月经频发(约26.6％)和延长出血(约12％)为中止使用的主要原因。85％的月经不正常者在使用1年后改进。其他副反应，如乳房疼痛、痤疮、阴道炎等和Norplant使用者相似或稍低。因避孕效果较高，可逆，且系单根埋植剂，易于放取，值得推广，现正在中国申请临床验证。
3．Nestemne埋植剂 为美国人口理事会在Ncrplant后继续研制的单根新一代单纯孕激素皮下埋植剂，含孕激素Nesterone(16-亚甲基-17-乙酰氧基-19-去甲黄体酮，简称STl435)76～82mg。??皮质激素样活性，不和SHBG结合。口服大部分在肝内代谢失活，经口服无生物活性，即使少量通过乳汁进入婴儿体内，对婴儿亦无影响。Nesterone植人体内后的释放速率为45～50μg／d。有效避孕时间为2年，是哺乳妇女较理想的埋植避孕剂。Nesterone在智利、多米尼加和芬兰进行了Ⅱ期临床研究。
以上均为非生物降解的皮下埋植剂，必须在放置期满后将埋植剂取出。取出埋植剂比放置术要困难，因之正在寻求兼有生物降解，又具有一定的药物通透性的聚合物以代替硅橡胶作为释放药物的载体，以制作可生物降解的埋植避孕剂的研究。
二、 阴道避孕环(CVR)
避孕药物装在环状载体放人阴道，利用阴道黏膜上皮可直接吸收药物进入血循环产生避孕效果。环可由妇女自行放置取出，其特色是使用方便。
依托孕烯-炔雌醇阴道环(ENG-EE；NuvaRing)中的ENG是去氧孕烯代谢活性产物。NuvaRing释放ENGl20 μg／d和炔雌醇20μg／d，其直径54mm，粗4mm。阴道内放置3周，取出1周。取出阶段发生撤退性出血。每月更换1个新环。不像OCs每日1个血浓度峰值，阴道环仅在每个周期开始时达到药物峰值浓度，EE最大血清浓度在环放置后2d即可达到，ENC则在放置1周时达到。即使延长放置期，一旦在第1周达到峰值即开始逐渐下降。使用1周后ENG平均血清浓度1578ng／L，与OCs中ENG浓度1 617ng／L相似；但1周后EE平均浓度19.1ng／L低于OCs中EE浓度34.5ng／L。延长放置阴道环2周，ENG平均血清浓度仍高于口服药中的ENG最小稳态浓度，但EE的浓度则在此2周内低于OC最小稳态浓度。可能因阴道吸收EE不完全，故使用阴道环时EE全身暴露量比口服药低50％。
曾有研究了解延长环的放置期到35d是否还能抑制排卵。以B超检测卵泡直径和血清激素值测定确定有无排卵。结果证明在带环的35d内未发生排卵，阴道环可以抑制直径达13mm的卵泡发育。根据这些研究，认为环可以延长使用12～14d而无不良反应。阴道环的激素吸收避免了口服后肝脏首过效应和胃肠道干扰，故可使用较低剂量。ENG和EE半衰期分别为30h和45h。
临床试验结果表明ENG-EE阴道环避孕高度有效，可接受性高。1年Pearl指数为1.18，如果纠正使用依从性后，Pearl指数为0.77。98％妇女在取出环1周内发生撤退性出血。副反应有头痛、阴道炎、白带增多、性欲降低、恶心、乳房胀痛等。
三、 LNG宫内释放系统(LNG-IUS)
曼月乐(Mirena)由芬兰Leiras公司生产。IUD呈NovaT形支架，横臂、纵臂长均为32mm，
LNG-IUS置于纵臂的激素套管内(长19mm，宽3.5mm)，每日向宫内释放201xgLNG，有尾丝，使用期限5年。通过孕激素局部作用，改变宫颈黏液性质，抑制子宫内膜发育，达到避孕目的。LNG-IUS是目前公认性能优良宫内释放系统。含有LNG43mg。除高效避孕外，主要可使月经量明显减少，使用3个月经量减少86％。月经异常(点滴出血、闭经)是终止使用主要原因。LNG-IUS是一种长效、低妊娠率、安全的避孕方法，放置LNG-IUS不影响月经周期中体内E：水平，对卵巢功能无明显干扰。LNG导致月经减少、闭经是药物对子宫内膜局部影响，作用可逆，对健康无影响，特别适用于月经过多又有避孕需求的妇女。但良好咨询对于提高LNG续用率有很大影响。近来有将LNG-IUS作为子宫出血患者替代子宫切除的一种选择。
四、 避孕贴片
伊娃避孕贴剂(EVRA)是含诺孕曲明(Norelgestromin,17d-NGM,NGMN)和EE的经皮避孕系统。虽然已有药物经皮释放系统治疗各种情况，但经皮释放足量激素水平以达到避孕比较困难。新研究的EVRA所含诺孕曲明(17-去酰炔诺肟酯)是炔诺肟酯主要活性代谢产物，它和EE一起经皮给予，可以吸收足够的量达到避孕水平。经皮给药优点是药物可避免肝脏首过代谢效应，允许较低释放量而防止妊娠。其避孕效果和同样配方含较高EE剂量口服一样有效。吸收不受胃肠道功能紊乱影响。而且1片能贴7d，使用更方便，相比OCs可能增加患者依从性。EVRA7d经皮避孕系统为一带圆角的正方形、表面积20cm2的贴皮系统。含NGMN 6mg和EE0.75mg。估计每日经皮释放NGMN 250μg和EE25μg。贴片由3层结构组成：背层为肉色可屈曲不透气薄膜，主要支持和保护与药物接触的黏性混合物；中间为接触黏性层，含主要药物NGMN、EE和其他成分；内层为可扔弃的聚酯薄膜，使用前撕去。每周1贴，按时更换。每用3周，停1周。停药期发生撤退出血。NGMN和EE的均在48h内达到最大血清浓度，在使用3个周期后维持在这个浓度。贴剂可贴在除乳房外躯体的任何部位，运动、潮湿等均不改变其避孕效果。如贴片有部分缺乏黏性情况，应更换新贴片。
临床试验显示有良好避孕效果。方法失败和总的Pearl指数率及95％CI分别为0.59(0.07，1.11)和0.71(0.14，1.28)。13周期末妊娠概率很低(总的概率为0.7％，方法失败概率0.4％)。避孕方案依从性良好，贴片黏着性优良。研究中所有贴片仅2％因失去黏附性而更换。EVRA具有优良安全性。使用中最常见的不良反应为头痛、用药部位反应、恶心、乳房不适等。EVRA是一种新避孕方法，由使用者掌握，使用一个贴片可以提供7d剂量。其效果和安全性使激素避孕药贴片成为可能，作为OCs另一种方法，将使妇女在计划生育和生殖健康方面有更多选择。
紧急避孕
偶尔一次性生活未采用避孕措施或避孕意外失败后，在数小时或数日内采用的一种临时补救措施，以防止非意愿妊娠为紧急避孕。其特点是一次性使用，不能长期反复应用；可在无保护性交后数小时或几日内使用；用于月经周期任何时候；目的是防止妊娠发生，属于避孕而非流产。 紧急避孕方法包括药物和IUD。药物在无保护性生活后一定时间内服用，只对这一次无保护性生活起保护作用。在本周期中如再有性生活，应采用避孕套避孕，故不宜将紧急避孕药作为常规避孕方法使用。紧急放置带铜IUD，可在无保护性生活后5d内，如妇女希望继续避孕，可以继续放置。
紧急避孕药用药方案，除已知的复方雌、孕激素法和单纯孕激素LNG0.75mg X 2次外，Xiao等最近报道米非司酮10mg与25mg用于无保护性交后120h内紧急避孕效果，10个中心共3002例。结果两种剂量妊娠率均为1.14％，可预防85.1％与86.2％的非意愿妊娠，药物副反应轻微。妊娠率与用药时间有关，越早越低。各种给药方案都应该尽早服用，提高有效性。10mg米非司酮现已上市。带铜IUD可在无保护性生活后120h内放置。避孕有效率达90％或以上。Zhou等资料MLCu375用于无保护性交120h内紧急避孕，10个中心999例，总妊娠率0.2％， 避孕有效率96．48％。2002年WHO的一个研究认为LNGl.5mg单次给予，其紧急避孕效果和0.75mg间隔12h给2次、或米非司酮10mg单次给药的效果相同。
首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科(100020)程 艽综述 翁梨驹审校
摘自《国外医学》计划生育分册2005年第2期
