1979年9月30日丈夫荷西因潜水中意外事件丧生，三毛在父母的扶持下回到台湾。 1981年，三毛决定结束流浪异国14年的生活，在国内定居。同年11月，《联合报》特别赞助她往中南美洲旅行半年，回来后写成《万水千山走遍》，并作环岛演讲。之后，三毛任教文化大学文艺组，教小说创作，散文习作两门课程，深受学生喜爱。
1984年，因健康关系，辞卸教职，而以写作、演讲为生活重心。 1989后4月首次回大陆家乡，发现自己的作品在大陆也拥有许多的读者。并专程拜访以漫画《三毛流浪记》驰名的张乐平先生，了却夙愿。 1990年从事剧本写作，完成第一部中文剧本，也是她最后一部作品《滚滚红尘》。
1991年1月2日，她因子宫内膜肥厚，住进台湾荣民总医院，3日开刀完成手术。4日清晨，医院清洁女工进入7楼妇产科单人特等病房，打扫浴室的时候，看见坐厕旁点滴架的吊钩上，悬挂着三毛被尼龙丝袜吊颈的身体。她身着白底红花睡衣，现场没有任何遗书。法医推断三毛死亡的时间是凌晨2时。
第二天，台湾所有的报纸都报道了三毛的死讯，香港80余家报纸也对此作了详细报道。然而事隔不到半年，就有各界人士对三毛的死因提出疑问，认为警方的现场勘察太匆忙、“因病厌世、自缢身亡”的结论太武断，会不会有真正的凶犯逃脱法网。
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