苹果酸舒尼替尼胶囊的药理作用?
苹果酸舒尼替尼胶囊的药理作用?
药理作用
苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价,证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms 样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。
生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。
在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中,舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFR β、VEGFR2 、KIT) 的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退,和/或抑制肿瘤转移的作用。
体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET 或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长,体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。
毒理研究
重复给药毒性:一项3个月的猴重复给药试验(2,6,12mg/kg/日剂量)研究了药物对雌性生殖系统的影响,12 mg/kg/日剂量(约为推荐人用日剂量的AUC 的5。
1 倍)观察到卵巢变化(卵泡发育下降);在≥2 mg/kg/日剂量(约为推荐人用日剂量 的AUC 的0。4 倍)观察到子宫变化(子宫内膜萎缩)。在一项9个月的猴重复给药研究中,6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外,还对子宫和卵巢有影响(每日给药0。
3, 1。5 和6 mg/kg/日剂量,连续给药28天,停药14天,6 mg/kg/日剂量产生的平均AUC 约为推荐人用日剂量 AUC 的0。8 倍)。3个月的研究中未明确无毒性效应水平;9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1。5mg/kg/日。
生殖毒性:虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力,但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5。0 mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0。5,1。5,5。0 mg/kg/日剂量,给药21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日剂量产生的平均AUC 约是推荐人用日剂量 AUC 的5 倍),然而在5。
0 mg/kg 剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前,接受了58 天剂量为1、3或10 mg/kg/日的舒尼替尼,未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10 mg/kg/日时,对生育能力、交配、受孕指数和精子检查(形态、精子数和活动度)都没有影响(10mg/kg 剂量产生的平均AUC 约为推荐人用日剂量50mg/日的AUC 的25。
8 倍)。
对生长板开放的弥猴给予≥3个月的舒尼替尼(3 个月剂量,2,6,12 mg/kg/日剂量;8个周期剂量,0。3,1。5,6。0 mg/kg/日剂量),根据系统暴露(AUC)推算,剂量大于人用日推荐剂量的0。4 倍,观察到长骨体生长板的发育不良。
对发育的大鼠连续给予3个月(1。5, 5。0 和15。0 mg/kg)或5 个治疗周期 (0。3, 1。5, 和6。0 mg/kg/日)的舒尼替尼,在剂量≥ 5 mg/kg(根据AUC 计算,约为RDD 的10倍)水平,观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚,胫骨骨折增加。
此外,在]5 mg/kg 的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加。长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关,停止治疗可以逆转,但牙齿除外。猴连续治疗3个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平,但当间断治疗8个周期时无毒性效应剂量水平为1。5 mg/kg/日。
大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为≤2 mg/kg/日。
遗传毒性和致癌性:对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验(细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变)和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究,但给予H2ras 转基因鼠舒尼替尼 0,10,25,75 或200mg/kg/日,连续28 天时,十二指肠Brunner 腺出现肿瘤或异常增生。
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