HPV感染的诊断与处理
中国医学科学院北京协和医院妇产科 潘凌亚
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宫颈癌是我国发病率最高的妇科恶性肿瘤,其发生过程是一个由癌前病变逐渐衍变为癌的连续病理过程。近年来通过对宫颈脱落细胞的检查,使宫颈的癌前病变得以尽早发现和治疗,已使宫颈癌的发病率和死亡率得到了有效的控制。宫颈癌前病变,又称为宫颈上皮内瘤变(CIN,不典型增生)。目前认为,其发生主要与人乳头状瘤病毒(HPV)的感染有关。据统计, HPV的感染率在宫颈CIN 1中为70%~78%;在CIN 2或3中为80%~89%;在宫颈癌中则超过95%。正确地认识和预防HPV感染是降低宫颈癌发病率的必要环节。
HPV是一种双链的小DNA病毒,目前已发现并鉴定出200多种亚型。依据HPV的致癌危险性,感染生殖道和肛门的HPV分类为低危型和高危型。有低度致癌危险的病毒主要包括HPV 6、11、42、43、44、53、61等亚型,一般伴随尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变(CIN 1),极少引起浸润癌。有高度致癌危险的病毒主要包括HPV 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、56、66等亚型,通常在高度鳞状上皮内病变(CIN 2、3)部位发现,其中HPV 16、18可以在绝大多数宫颈癌中发现。
生殖道HPV在有性活动的人群中普遍存在,每个妇女在一生中都有可能暴露于HPV的一种或多种亚型。美国疾病控制和预防中心估计,美国每年约有75万新感染生殖道HPV的病例。国内有文献报道,正常宫颈HPV的检出率为11%~37%。
HPV感染具有明显的年龄相关性。一项调查3800例18~40岁(平均年龄28岁)妇女的研究显示,HPV的感染率为39%。据统计,HPV感染的高峰年龄为17~33岁,每年新感染病例的高峰年龄为20~24岁。流行病学调查表明,HPV主要通过性交传播,其感染情况直接与女性的性伴侣数,以及性伙伴的性伴侣数有关。HPV也可发生在无性活动的人群,主要与免疫功能低下有关。HPV感染者多无临床症状。
HPV感染的诊断
HPV病毒无法在体外培养,在体内也不能被诱导出易于检测的免疫反应。因此无法采用血清学检测的方法对其进行诊断和分型。HPV的诊断可以根据典型的临床表现和肉眼可见的尖锐湿疣;也可以根据细胞学或病理学特征性改变,即凹空细胞,以及不同程度的上皮内瘤变。各种分子生物学技术检测病毒的基因组是应用广泛的诊断技术,其中以PCR技术最为敏感,HC2则是目前唯一获得美国FDA批准的,可以应用于临床的诊断方法。
HC2采用RNA探针与HPV的基因组杂交,再以RNA-DNA抗体与杂交体结合,进一步通过化学发光反应对抗体捕获的信号放大,从而对13种常见的高危型HPV进行半定量测定。HC2诊断宫颈病变具有很高的敏感性。法国的一项研究观察了近8000例妇女,比较HC2、传统的巴氏涂片、以及超薄液基涂片(TCT)等三种方法诊断HPV感染的敏感性(100%、68%和88%)和特异性(86%、95%和93%)。HC2用于诊断HPV感染的阴性预测值达100%。
临床使用HC2检测的益处有:(1)用于对细胞学异常结果的评估,以减少临床随访的次数。(2)HC2检测的评估标准较细胞学筛查更为客观,从而减少了检测者之间的差异。(3)与细胞学方法相结合可以延长宫颈癌筛查的间期,特别是对于老年妇女。
HPV感染的处理
对于HPV感染的处理有赖于对其感染状况和感染后转归的认识,即生殖道HPV在有性活动的人群中普遍存在,每个妇女在一生中都有暴露于HPV的可能性。感染HPV后绝大多数人可以自然消退。只有感染了高危亚型、同时又具备其他高危因素的妇女才可能进展为HSIL或宫颈癌。因此对于HPV的感染即要重视,又不必恐惧。
由于目前尚未开发出治疗HPV感染的有效药物,因此治疗主要是针对由HPV引起的宫颈或外生殖器的局部病变。治疗病变局部的方法包括激光、冷冻,宫颈的电切或冷刀锥切。干扰素在理论上具有免疫调节、抗增生、抗病毒的作用,但目前临床应用的阴道内干扰素栓剂并未得到肯定的治疗效果。对于只有HPV阳性,而宫颈细胞学正常的妇女不需要特殊的处理。由于HPV的消退过程需要8~14个月,所以重复HC2检测至少要间隔8个月。
鉴于HPV具有明确的感染途径,预防其感染具有更重要的意义。预防HPV感染的最好措施是避免与感染的病变接触。避孕套对于预防宫颈病变可能有一定的帮助,但不完全可靠。目前在国外进入临床研究的预防性HPV疫苗,主要是针对HP 16或HPV16/18亚型的,具有安全、可耐受,以及免疫源性好等特点。未感染HPV者注射疫苗1个月后机体产生抗体的滴度可达1510 mMU/ml,而注射前HPV16阳性者注射疫苗后抗体的滴度仅为2.57 mMU/ml。
HPV感染的转归
大多数HPV感染是暂时性的。据报告,HPV感染的持续时间平均为8~14个月,90%以上的病例在2年内感染可自然消退。约有1%的感染者出现外生殖道湿疣,5%~10%的感染者发展为CIN。
影响HPV感染转归的主要因素包括:感染HPV的亚型、感染持续的时间以及其他因素。高危型HPV 16和18感染与宫颈高度鳞状上皮病变(HSIL)以及浸润癌密切相关。据统计,HPV16和18在4338例HSIL中的感染率分别为45%和7%;在8550例宫颈鳞癌中的感染率分别为54%和13%。HPV感染持续存在是进展为HSIL的一个关键因素。一项前瞻性研究表明,同一种致癌HPV亚型持续存在,发生HSIL的相对危险为10~12。从理论上说感染病毒的数量应该与HSIL有关,在实践中也得到许多研究的证实。然而一项持续了10年的队列研究,以杂交捕获法(HC2)检测了20810名妇女中13种高危型HPV病毒的感染情况,其结果没有证明HPV的负荷量是CIN的危险因素。由于绝大多数感染HPV的妇女不会发展为恶性肿瘤,提示单一的HPV感染可能不足以致癌,可能还有其他共同因素起重要作用,后者包括机体的免疫功能降低、吸烟,以及男性伴侣的性行为等。
