糖尿病肾病
解放军304医院 陆菊明
胰岛素的问世和广泛应用，糖尿病患者死于急性并发症如酮症酸中毒等已大大减少，糖尿病患者的寿命已大大延长。然而，长期高血糖导致的慢性并发症越来越严重地影响着糖尿病患者的健康，并且已成为糖尿病人死亡和残疾的主要原因。
糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一。广义的糖尿病肾脏病变包括感染性和血管性病变，血管性病变分微血管和大血管病变。我们平时说的糖尿病肾病是指微血管病变，分结节性、渗出性和弥漫性肾小球硬化三种，典型的是结节性肾小球硬化。
一、患病率
1型糖尿病病人中糖尿病肾病的发生率约为30-40%。在2型糖尿病中约为25%，也有报道为15%-60%。在美国每年进入血液透析或肾移植的患者中，约有25%的病因为糖尿病肾病。近来我国糖尿病及糖尿病肾病的发病率也在显著上升，据1999年中华医学会肾脏病分会的统计，我国血液透析病人中糖尿病肾病已上升到第二位，约为13.5%，仅次于肾小球肾炎。这几年仍在上升，因此防治糖尿病肾病的任务非常艰巨。
二、发病机理
糖尿病肾病的发病机理未明，目前已知的危险因素有如下几点：
1.肾血液动力学异常：
在糖尿病早期，病人有肾血流量增多，肾小动脉压力增高，肾小球滤过率增加。使肾小球基底膜产生增多，胶原合成增加，基质增生。
2.糖化终产物形成：
糖化终产物能引起细胞外基质如IV型胶原、昆布氨酸和玻璃体结合蛋白发生质和量的改变，基质产生增多。
3.基底膜功能改变，肾小球基底膜发生某种改变后，引起负电荷减少，导致肾小球基底膜屏障选择性受损，允许更多的大分子通过。糖尿病主要是硫酸肝素糖蛋白（阴离子）减少，使肾小球基底膜通透性增加。
4.遗传因素：
糖尿病肾病的发生有家族聚集现象。家族中一人患糖尿病且并发肾病者，其他糖尿病患者也常常发生肾病。近来发现血管紧张素转换酶的基因表达异常与糖尿病肾病有关。
三、病理学表现
1型及2型糖尿病病人DN病理改变相似。大体标本显示患者肾脏体积常增大，初发病者约增大20%，即使已发展到早期慢性肾衰竭阶段，患者肾脏体积仍大于正常。肾组织标本显微镜检查所见如下：
（一）光镜检查
1.肾小球病变：
肾小球肥大，系膜基质增多及系膜区增宽，毛细血管基膜增厚，但无明显细胞增生为本病特点。可见肾小球内渗出性病变如肾小囊滴（capsular drop，血浆成分渗入肾小囊上皮与基膜间）和纤维素帽（fibrin cap，血浆成分渗入肾小球毛细血管壁内皮与基膜间）。晚期将进展至肾小球硬化。
据肾小球硬化病变特点可将DN分为如下两型：
①弥漫性肾小球硬化：系膜基质弥漫增多，GBM增厚；
②结节性肾小球硬化：即出现Kimmelstiel-Wilson结节（见图2），常位于肾小球边缘部位系膜内，呈灶状分布，结节大小不一，可融合成一个大结节，镀银染色可见同心圆层状结构。前者并非DN的特异性病变，而后者是DN特有的，只有部分骨髓瘤肾病肾小球系膜亦可出现结节。
图1：示正常肾小球，用PAS染色以突出基底膜。肾小球血管袢薄而清晰
图2：糖尿病性结节性肾小球硬化（kimmelstiel-wilson病）。在肾小球毛细血管袢有呈结节样的粉红色玻璃样物质。这是系膜间质显著增加的结果。系膜间质增加是蛋白非酶糖化造成的。
图3：这是一名长期患糖尿病的病人结节性肾小球硬化的PAS染色。右下的小动脉管壁显著增厚。这是于糖尿病肾病的玻璃样小动脉硬化的典型表现。 图4：“终末肾”表现为皮质纤维化、肾小球硬化、慢性炎症细胞弥散性侵润、动脉壁增厚；肾小管常常扩张并充满粉红色的管型，呈“甲状腺”化的表现。
2.肾小管及间质病变：
肾小管基膜增厚，肾小管上皮内含大量糖原呈空泡变性。肾间质单个核细胞浸润，后期纤维化。
3.肾血管病变：
与肾小球病变同时发生，主要为肾小球入球及出球小动脉玻璃样变，后者也认为是糖尿病肾病特有的。
（二）免疫学检查
免疫学检查一般无特异性改变，常见IgG、纤维蛋白及白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分。一般认为，这是血浆成分通过肾小球滤过膜时其中某些蛋白对膜的非特异黏附，并不是免疫机理致病。
（三）电镜检查
用于DN的诊断。主要表现有肾小球系膜基质增多及GBM增厚，1型糖尿病患者患病2年后可见到这种病变。在临床出现大量蛋白尿后，还可见肾小球脏层细胞足突融合。
四、临床表现
1.肾小球滤过率增高：
在1型糖尿病早期GFR增高约20%～40%，并一直持续到出现蛋白尿。2型糖尿病患者的GFR也增高，我院结果比正常人高24.5%，肾血浆流量和滤过分数也增加。
2.蛋白尿：
是糖尿病肾病最主要的表现，初期尿白蛋白正常，早期为微量白蛋白尿，尿白蛋白排出量为20-200ug/分（30-300mg/d）。超过200ug/分时称为大量蛋白尿，也叫临床糖尿病肾病，在这一阶段常规尿检查才出现尿蛋白阳性结果。这一阶段的病变一般认为已经不可逆转。
3.肾病综合征：
约10%糖尿病肾病在病程的某一阶段表现为肾病综合征，尿蛋白>3g/d，血清蛋白降低，浮肿，严重者出现胸水、腹水，利尿治疗难以奏效，血胆固醇浓度增多。预后不良。
4.高血压：
早期出现轻度高血压或较患者本人原来血压高。一般认为在微量白蛋白尿阶段就可出现血压升高的趋势。高血压又可加重肾病的发展。
5.肾功能不全：
一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。
6.其它：
出现临床糖尿病肾病时其他并发症也比较常见，如95%以上合并有视网膜病变，心血管病变和神经病变也较严重。
五、糖尿病肾病不同阶段的主要特征
表1 糖尿病肾病不同阶段的主要特点
六、诊断
诊断临床糖尿病肾病的主要依据是蛋白尿，如能除外泌尿系感染，糖尿病酮症酸中毒，心力衰竭，肾小球肾炎等因素，基本上可以诊断本病。对微量白蛋白尿（早期糖尿病肾病）需用放免、酶联等分析技术，测定尿中白蛋白排出量，才能检出。尿常规检查只能发现临床糖尿病肾病。但蛋白尿也可由许多其他疾病引起，若诊断有疑问，可作肾穿刺活检。
七、治疗
糖尿病肾病尚无特效疗法。其处理原则为：1.严格控制血糖；2.延缓肾功能减退的速率；3.透析治疗和肾移植。监测治疗模式见图。
图1 糖尿病肾监测治疗模式图
1.严格控制血糖：
在糖尿病早期，严格控制血糖，使血糖尽可能接近正常，可防止或延缓糖尿病肾病的发生和发展。大组研究证明用胰岛素强化治疗可使糖尿病肾病发生的危险性降低35%-60%。根据亚太地区的标准，最佳血糖控制标准为：空腹糖应控制在6.1mmol/L以下，餐后血糖控制在8mmol/L以下，糖化血红蛋白控制在6.5%以下。
2.控制高血压：
有效降压治疗可以减慢肾小球滤过率下降的速率，减少尿白蛋白排出量。在没有蛋白尿时血压控制在130/80mmHg以下，出现蛋白尿时血压应控制在125/75mmHg以下。血压正常者也可使用小剂量血管紧张素转换酶抑制剂，能保护肾功能。选用的药物以血管紧张素转换酶抑制剂，钙拮抗剂较好，也可根据病情选用β受体阻滞剂，双氢克尿噻，速尿等。
（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的选用：
一般认为糖尿病患者从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均可选用ACEI，该类药不但能降低全身高血压，而且能通过血压依赖性肾小球血液动力学效应（降低系统高血压而间接降低球内“三高”）、非血压依赖性肾小球血液动力学效应（扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉而直接降低球内“三高”）及非肾小球血液动力学效应（改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积）而有效地减少尿蛋白，长期治疗有保护肾功能作用。许多循证医学试验，如卡托普利对1型DN疗效的试验，雷米普利对2型糖尿病早期肾损害疗效的micro-HOPE试验等，都已证明了ACEI在防治DN上的确切疗效。
（2）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的选用：
也已被试用于防治DN，近年一些高水平的循证医学试验，如验证氯沙坦疗效的RENAAL试验，验证伊贝沙坦疗效的IDNT试验，均已证实ARB在防治DN上同样具有良好疗效。
具体进行降压治疗时，可参考下列原则选药：首选ACEI和／或ARB配合小剂量利尿剂治疗，即肌酐清除率＞25ml/min时可用噻嗪类利尿剂，＜25ml/min时需用袢利尿剂，轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降压疗效，但必须注意勿导致脱水。ACEI和／或ARB可用到最大推荐剂量。若此基础治疗不能试血压达标，则应再配伍下列降压药物：钙通道阻滞剂（CCB），包括双氢吡啶类或非双氢吡啶类CCB；如仍效差，心率快者加β受体阻断剂或α及β受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加α受体阻断剂。
此外，还应注意：①除非血压极高必须迅速降压而临时应用短效药外，一般都选用长效降压药。②配合药物治疗，必须严格限制食盐（尤其用ACEI及ARB时）。③长期应用降压药时，要注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响。
3.纠正血脂异常：
研究发现血脂异常能加重肾损害。纠正血脂异常，尤其降低血胆固醇为主的他汀类药物，对肾脏具有保护作用。糖尿病患者常并存血脂异常，出现DN肾病综合征时常更重，故需治疗。糖尿病患者血脂异常治疗的目标是：总胆固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白－胆固醇＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白－胆固醇＞1.1mmol/L，甘油三酯＜1.5mmol/L。
4.限制蛋白摄入:
适量减少蛋白质摄入量可减轻肾小球内压力，减少尿蛋白，延缓肾功能减退的速度。临床糖尿病肾病但肾功能仍正常者，蛋白摄入量以0.8g/kg/d为宜；若肾功能已减退，蛋白质的入量应控制到0.6g/kg/d，可同时服用α酮酸氨基酸制剂。
5.透析和肾移植:
适用慢性肾功能衰竭患者，在早期进行效果较好。
陆菊明，男，1950.9出生，教授、主任医师，博士生导师。1985年毕业于军医进修学院获医学硕士学位。北京糖尿病学会副主任委员；中国糖尿病杂志编委。掌握内分泌代谢专业基础理论知识，有较丰富的临床经验，正确指导本专业危重病人的救治和解决疑难病例的能力。科研重点方向为糖尿病及其慢性并发症的防治，在糖尿病肾病和糖耐量低减的研究处于国内领先水平。出版专著:《中华内科学》（1999）；《性腺疾病》（1996）；《老年医学进展》（1997）；《现代危重病学》（1998）；均为参编。发表论文: 发表10篇。
(1)尿白蛋白排出率与高血压肥胖之间关系的探讨 中华肾脏病杂志1996；12：36
(2)NIDDM和IGT患者的胰岛素敏感性及相关因素研究 中华内科杂志 1996；35：678
(3)不同储存温度和时间对糖尿病患者尿白蛋白测定的影响 中国糖尿病杂志 1996；4：38
