（一）发病原因人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白有4种肽链即αβγ和δ根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白即HbA（α2β2）HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白约占Hb中的95%HbA2约占成人Hb中的2%HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白刚出生时约占新生儿Hb中的70%2个月后降至50%1岁时不超过5%2岁时即降至正常成人水平（0～2%）珠蛋白生成障碍性贫血时由于遗传缺陷珠蛋白基因发生突变致珠蛋白肽链合成障碍根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同可分为若干类型最常见的是β链合成障碍称β-珠蛋白生成障碍性贫血其次为α链合成减少的α珠蛋白生成障碍性贫血还有较少见的δ链合成减少或δ与β链皆减少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法：①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为αβγ和δ等临床上以αβ两类最为常见②根据临床病情的轻重程度分为静止型轻型中间型及重型目前多采用两种分类法联合分类1.α珠蛋白生成障碍性贫血 编码α珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端（16p13.3）每条染色体上有2个α基因α1和α2故二倍体细胞中共有4个α基因根据α基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型：（1）静止型珠蛋白生成障碍性贫血：又称α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α -珠蛋白生成障碍性贫血由一条染色体上缺乏一个α基因（-α/αα）；其临床特点为患者无症状红细胞形态正常出生时血中Hb Bart′s（γ4）1%～2%3个月后即消失此型诊断困难（2）α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白生成障碍性贫血：本病也称标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血由一条染色体上的两个α基因缺失（--/αα）或2个α 珠蛋白生成障碍性贫血基因（-α/-α）导致α链合成障碍其临床特点为患者无症状红细胞形态有轻度改变；HbF正常出生时HbBart占5%～6%3个月后即消失；此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人本病不需治疗（3）血红蛋白H埠是α-珠蛋白生成障碍性贫血的中间型由一条16号染色体上的一对α基因和另一条16号染色体上的一个α基因缺陷基因型为（-α/--）临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血包涵体试验阳性新生儿期血中HbBart 20%～30%婴儿期以后才出现症状者出现不同程度贫血黄疸肝脾肿大发作性加重（尤以感染和药物为诱因）；成熟红细胞形态改变明显；年长儿童则可出现Hb H（β4）4%～20%而HbA2及HbF含量正常（4）HbBart胎儿水肿综合征：是重型α-珠蛋白生成障碍性贫血为α1的纯合子状态所有2条16号染色体上的α基因均缺陷其基因型为（--/--）由于控制α链合成的4个基因均缺失故无α链合成因此不能合成含α链的HbAHbA2和HbF在胎儿后期γβ链各自形成大量的γ4（HbBart）和β4（HbH）同时胚胎早期ζ链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期并与α组成HbPortlandHbBart具高度氧亲和力且极不稳定导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧心力衰竭水肿造成流产死胎绝大多数于妊娠期30～40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿腹水重度贫血轻度黄疸肝大；HbBart含量70%～100%可同时少量HbH（β4）本症双亲为α1珠蛋白生成障碍性贫血杂合子同胞中的发病率约为1/4（5）非缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血：α基因结构并未缺失但其功能障碍表达水平降低临床出现与α-珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现其基因型为（aaThal/aaA）或非缺失型双重杂合子（aaThal/aaThal） 2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带（11p1.2）本病除少数几种为几个核苷酸缺失外绝大部分由点突变所致目前已发现β基因突变有数十种β链合成部分受抑制者称为β 珠蛋白生成障碍性贫血β链合成完全受阻者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血肽链合成抑制涉及δ链者称为δβ珠蛋白生成障碍性贫血δβ 或δβ0染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子我国β-珠蛋白生成障碍性贫血的发生率为0.67%以广东广西云南贵州等省地为高（二）发病机制1.地中海贫血 HbBart胎儿水肿综合征缺失4个α肽链基因完全没有α肽链生成在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart（γ4）HbBart的氧亲和力高造成组织严重缺氧和水肿HbH病有3个α肽链基因缺失或缺陷仅有少量α肽链生成在胎儿期肽链与γ肽链结合成少量Hb F（α2γ2）故能存活至出生出生后随年龄增长γ肽链的合成转为β肽链的合成未能与α肽链结合的β肽链聚合成HbH（β4）HbH的氧亲和力高失去运氧功能游离的β肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体使红细胞膜受损害标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血分别缺失2个和1个α肽链基因肽链生成稍微减少2.β地中海贫血 β地中海贫血是β肽链合成障碍但α肽链合成正常以致Hb A（α2β2）生成减少尽管相对增多的α肽链可与代偿产生较多的δ肽链和γ肽链结合可使Hb A2（α2δ2）和Hb F（α2γ2）增加但仍有大量多余游离的α肽链沉淀于红细胞内形成包涵体使红细胞膜受损致幼红细胞在骨髓内过早破坏造成无效红细胞生成；流入血循环的幼红细胞过早在脾和肝内受破坏造成溶血性贫血继而骨髓和骨髓外造血功能亢进骨髓增生活跃肝脾肿大长期骨髓增生引起骨髓腔扩大使骨骼生长畸形和发育障碍另外严重的溶血性贫血需反复输血可有血红素和铁的积蓄过多并发含铁血黄素沉着症
