脑白质广泛低密度是怎么回事？

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•   　　球细胞脑白质营养不良又称半乳糖脑苷脂贮积症是一种罕见的常染色体隐性遗传病。发病率为1/1万～20万。本病溶酶体中半乳糖脑苷-β半乳糖苷酶的缺乏导致了脑苷脂类代谢障碍，从而引起髓鞘形成不良，其病理特征为严重的髓鞘、轴索变性，星形胶质细胞增生和PAS阳性的多核球形细胞。
    根据发病年龄分四型：①早发婴儿型(3～6个月发病)；②晚发婴儿型(6个月～3岁发病)；③少年型(3～10岁发病)；④成年型(大于10岁发病)。不同分型，有不同的临床表现。 【历史】 　　球细胞脑白质营养不良又称Krabbe病或半乳糖脑苷脂贮积症。
    早在1906年Bullard首先描述了一例涉及到本病的病例。一个6岁的男孩出现共济失调和视神经萎缩，死后尸检发现脑白质髓鞘、轴索脱失和弥漫性胶质细胞增生，同时他特别强调发现一种大的、多核和...全部

    　　球细胞脑白质营养不良又称半乳糖脑苷脂贮积症是一种罕见的常染色体隐性遗传病。发病率为1/1万～20万。本病溶酶体中半乳糖脑苷-β半乳糖苷酶的缺乏导致了脑苷脂类代谢障碍，从而引起髓鞘形成不良，其病理特征为严重的髓鞘、轴索变性，星形胶质细胞增生和PAS阳性的多核球形细胞。
    根据发病年龄分四型：①早发婴儿型(3～6个月发病)；②晚发婴儿型(6个月～3岁发病)；③少年型(3～10岁发病)；④成年型(大于10岁发病)。不同分型，有不同的临床表现。 【历史】 　　球细胞脑白质营养不良又称Krabbe病或半乳糖脑苷脂贮积症。
    早在1906年Bullard首先描述了一例涉及到本病的病例。一个6岁的男孩出现共济失调和视神经萎缩，死后尸检发现脑白质髓鞘、轴索脱失和弥漫性胶质细胞增生，同时他特别强调发现一种大的、多核和伴有小颗粒状细胞质的细胞。以后Beneke(1908年)又相继报道了类似的病例；直到1916年丹麦医师Krabbe发现两对兄妹患急性脑弥散性硬化时首次详细地描述了本病特征性的球细胞的情况，并认为是一种遗传性家族性神经系统变性病。
    1950年Hallervorden认为球细胞中这种易染性物质可能是一种脑苷脂成分。1965年Austin把脑苷脂直接注射到鼠的白质中，发现能够产生类似球细胞的物质，并具有像Krabbe病脑组织中的球细胞一样的易染性。1970年Suzuki等进一步证实本病有半乳糖脑苷-β半乳糖苷酶的缺乏，这种酶能够水解半乳糖脑苷脂，又称半乳糖神经酰胺和神经鞘氨醇半乳糖苷，由于酶的缺乏就有可能带来这两种物质的蓄积。
    以后Svennerholm(1980年)进一步发现Krabbe病中主要是神经鞘氨醇半乳糖苷的沉积，而不是半乳糖脑苷脂。 　　20世纪90年代开始分离和提纯半乳糖脑苷-β半乳糖苷酶，近年来国外学者对人类半乳糖脑苷酯酶基因进一步的研究，把这种基因克隆并定位于染色体14q24。
    3～q32。1。基因分析显示人类半乳糖脑苷脂酶基因有多种基因突变型，目前已经识别出60多种基因突变，不同的等位基因的变异可引起半乳糖脑苷脂酶活性不同程度的下降，因此临床表现各不相同。但是也发现基因型相同的病人也可有不同的临床表现和病程(Wenger，2000)，其原因不明有待于进一步探讨。
    本病为遗传异质性疾病。 【病理】 　　病理改变主要在中枢神经系统。大体解剖示脑组织缩小，脑回萎缩，尤其在后期脑室扩大；脑白质减少并且由于神经胶质细胞增生而变硬。 　　电镜检查：脑桥、丘脑和齿状核的神经元均见不同程度上的变性，大脑皮质相对保存完好，大脑深部、小脑白质中可见明显的轴索、髓鞘破坏，少突胶质细胞增生明显减少，代之于神经胶质细胞增生和出现很多球形细胞。
    球形细胞分两种类型，上皮样细胞及球形小体。上皮样细胞或经典的球形细胞为中等大小的单核圆形细胞，而球形小体较大(20～50/μm)，形态不规则且具多核。两型细胞同样重要并且形态学上可能同源。球形细胞为数众多，分布于深部白质，其胞浆呈PAS染色阳性，用苏丹Ⅳ和苏丹黑B染色着色很淡，无易染性。
    酸性磷酸酯酶染色着色很深提示该酶活性高，核着色淡，核仁清晰可见。 　　电镜观察球形细胞可见胞浆内电子密度颗粒，异常胞浆内含物以及直径为9～10/μm微丝。其胞浆内含物有电子密度包膜，其纵切面呈曲管样轮廓，横切面呈晶体样结构，小管有纵形条纹，约6μm宽，小管结构为Krabbe病所特有。
     　　早发婴儿型或部分晚发婴儿型Krabbe病常常影响周围神经，可见有髓纤维节段性髓鞘脱失和髓鞘再生。施万细胞和神经内膜巨噬细胞中可见PAS染色阳性的脂质沉积，电子显微镜下显示施万细胞内有包涵体，然而在周围神经中未发现有球形细胞。 【生化异常与发病机制】 　　本病原发酶的缺陷是半乳糖脑苷β半乳糖苷酶缺乏，由此引起半乳糖脂代谢障碍。
    这种酶能够水解半乳糖脑苷脂(又称半乳糖神经酰胺)和神经鞘氨醇半乳糖苷，使它们的半乳糖分子裂解下来，由于酶的缺乏就有可能带来这两种物质的蓄积。国外对本病的发病机制有过许多研究，1972年Miyataka和Susuki首次提出神经鞘氨醇半乳糖苷假说来解释本病，以后许多学者研究也发现Krabbe病患者不但神经系统神经鞘氨醇半乳糖苷含量明显增高，而且身体其他器官这种物质含量也高，其中在胎儿脊髓中最高，相对比而言，患者组织中半乳糖脑苷脂浓度并不升高；正常组织中，神经鞘氨醇半乳糖苷几乎是不能检测到，因此说明神经鞘氨醇半乳糖苷的沉积与Krabbe病发病有关。
     　　根据半乳糖脂代谢途径，对神经鞘氨醇半乳糖苷的沉积有两种解释：一种是神经鞘氨醇半乳糖苷也是半乳糖脑苷β半乳糖苷酶作用的底物，由于酶的缺乏直接减弱这种物质的水解反应从而造成沉积，另一种可能的解释是半乳糖脑苷脂经过去酰基作用形成的神经鞘氨醇半乳糖苷增多。
     　　神经鞘氨醇半乳糖苷对神经系统有很高的毒性作用。有人注射lmg的这种物质到鼠的大脑半球中，引起严重的出血、坏死和水肿，最后大部分死亡。把鼠的小脑组织暴露在神经鞘氨醇半乳糖苷浓度0。1～1μm的培养基中2天，组织发生变性；在浓度1～10μm的培养基中，鼠的施万细胞存活期缩短，浓度再增高到50～100μm时，99％以上的细胞不能存活。
    电镜下这些细胞内有大量的包涵体及线粒体和颗粒内质网的异常。神经鞘氨醇半乳糖苷能抑制细胞色素C氧化酶和血小板中蛋白激酶的活性，阻止少突神经胶质的髓磷脂结构蛋白的磷酸化作用。少突神经胶质对神经鞘氨醇半乳糖苷的细胞毒性作用最敏感，这些细胞的瓦解能干扰半乳糖脑苷脂的合成并阻止进一步髓鞘的形成。
    最近Im和Heise(2001)发现神经鞘氨醇半乳糖苷有特定的分子靶点(即神经鞘氨醇半乳糖苷受体)，对这一靶点的识别与Krabbe病的球形、多核细胞形成有关。 【临床特征】 　　本病根据发病年龄分四型。 (一)早发婴儿型 　　大多数病人首发症状出现的年龄是3～6个月，偶尔有报道出生时就有症状。
    临床表现分3个阶段：第1阶段病儿易怒，不明原因的哭和尖叫，肢体项背强直；患儿对光、声触觉等刺激反应过度；间断反复发热、精神运动发育停止；巨头畸形并不常见，头围一般正常或者稍小于正常，但也有报道本病可以合并脑积水；肝脾无肿大；有时以呕吐和进食困难为主要表现。
    在发病2～4个月后进入第2阶段。这时患儿肢体肌张力增高甚至呈角弓反张，双足呈剪刀样，双上肢屈曲，双拳紧握，腱反射亢进，但当伴发周围神经病时则腱反射减弱或消失。新生儿期周围神经病变可以很突出，病理反射阳性，可以见到全身性强直阵挛性发作，视力丧失和视神经萎缩常见，而樱桃红点则罕见。
    患儿精神运动技能倒退并逐渐消失。极度地易激惹以致于护理难度很大。第3阶段消耗期，常发生在首发症状1至数月，婴儿耳聋、失明，去大脑强直，对外界无反应，大约1年内死亡，很少存活超过2岁。 (二)晚发婴儿型 　　通常是指6个月至3岁间发病的患儿，出生后早期发育均正常，逐渐出现共济失调，全身肌张力低，以致于不能行走、坐立也很困难。
    个别报道有些患儿精神运动发育晚，学走步晚，以后逐渐出现精神运动发育倒退；有易怒、痉挛和癫痫发作。本型最常见的表现是视力减退或失明，有可能是视神经萎缩或皮质盲，后期为植物状态，反复发作肺部感染，存活数年。但是有些患儿病情发展很慢，智力保存很多年。
     (三)少年型 　　发病年龄在3～10岁。早期智力不受影响，最容易感觉出的症状可能是步态异常，逐渐出现语言理解力、学习成绩下降，有的有视力减退，肢体无力常常不对称，有可能从一侧手或足开始，慢慢进行性加重，起病1年内有些就四肢瘫，球麻痹以致于构音不良、进食和吞咽困难，周围神经一般不受累。
    本型的病程往往不可预测，有些病例迅速发展到失明、精神错乱、四肢瘫和癫痫发作，很快死亡，而也有一部分病人智能和部分运动能力一直保持稳定不再加重，能存活几十年，最长可能达60年。 (四)成年型 　　10岁以后发病，临床表现类似少年型，但病情慢慢发展，病程长达几十年。
     　　国内宣武医院赵筱玲(2000)首次报道1例经功能神经外科立体定向脑组织活检病理证实的病例，无疑今后能引起国内同道对本病的认识和警惕。现附录如下供参考。 　　患者，男性，11岁，学生，9个月前，家长无意中发现其行走时右下肢不利，轻度足下垂、划圈行走，同时右上肢活动少，前臂逐渐屈曲，手指伸屈困难，之后10天出现1次癫痫大发作，此后右侧肢体无力进行性加重。
    病后2个月患者行走明显跛行，右手持物、手指张开困难，伴轻度语言不流利、吐字缓慢。在当地按炎性脱髓鞘病用激素治疗，病情无变化。 　　家族史中无类似患者，父母均在化工厂工作，全家生活居住在化工厂宿舍(工厂生产黑精索，苦味酸)。 　　查体：反应迟钝，计算力、记忆力、理解力、判断力减退，语言缓慢不流利，双眼右侧同向偏盲，双耳听力轻度减退，伸舌偏右，右侧上下肢肌力4级，肌张力高，右卜肢屈曲，握力差，双侧腱反射活跃，双踝阵阳性，双侧Babinski征阳性。
     　　辅助检查：B超示肝硬化，脑电图示左侧慢波增多，四肢肌电图神经感觉运动传导速度正常；葡萄糖乳酸刺激试验正常，头颅CT示左顶枕区3。6cm×4cm×5。5cm不规则低密度灶，CT值23Hu。头颅MRI示双侧不对称的脑桥、中脑、丘脑、放射冠、胼胝体和顶枕部多发斑片状长T1、长T2和等T1信号，以左侧为重，且增强可见病灶周边不规则强化。
     　　穿刺左顶叶深部多块脑组织病理活检证实脑白质形成不良，经髓鞘染色显示神经髓鞘脱失，脑组织内显示胶质细胞增生，血管周围有球细胞，PAS染色显示细胞内有PAS阳性物质，诊断为Krabbe病。 【辅助检查】 (一)脑脊液检查 　　在早发婴儿型病人，开始蛋白可能正常，随着病情发展蛋白逐渐呈上升趋势。
    发病较晚的Krabbe病患者约一半脑脊液蛋白增高。少数可见IgG增高。 (二)脑电图检查 　　早期脑电图(EEG)正常，以后逐渐出现不规律性慢波增多，后期在广泛慢波的背景上出现棘波暴发，有时出现波幅50～200μV的多灶放电。 (三)脑诱发电位检查 　　听觉诱发电位检查(auditory evoked potentials，简称AEP)根据潜伏期的长短分三部分：听觉脑干诱发电位(10ms以内的7个小波，电压小于lμV，代表听神经和脑干的电活动)、中潜伏期听觉诱发电位(10～50ms的波，代表丘脑和皮质听投射系统的激活)和长潜伏期听觉诱发电位(又称晚成分，50～500ms代表听觉通路投射的大脑皮质神经电活动)。
    Krabbe病的听觉脑干诱发电位除Ⅰ波外，各波潜伏期和波峰间潜伏期均延长；中潜伏期听觉诱发电位也有异常，随着病情的进展，这些电位逐渐消失，但长潜伏期听觉诱发电位持续存在。　　Yamanouchi(1993)提出听觉诱发电位的这些异常进一步说明本病病灶主要影响脑干和皮质下结构，不累及大脑皮质，与本病的病理结果一致。
     　　视觉诱发电位检查示P100波潜伏期延长。 　　上下肢短潜伏期体感诱发电位检查均可异常。 (四)肌电图检查 　　早发婴儿型或部分晚发婴儿型Krabbe病患儿中，可见失神经电位，运动单位电位数目减少、时限增宽和电压增高，神经传导速度减慢。
    少年和成年型Krabbe病肌电图检查常常正常。 (五)神经影像检查 　　CT扫描早期可以正常，随着病情的发展，脑白质内出现广泛分布的对称性、片状低密度区，位于脑室周围半卵圆中心和小脑，或在脑深部灰质(丘脑、基底节、小脑齿状核)可见孤立性对称的高密度灶，这种高密度病灶也可和低密度区同时存在；晚期出现进行性的脑萎缩，脑室扩大。
    强化扫描在扩大脑室周围的白质可见边线样增强，有人认为这反映了神经鞘氨醇半乳糖苷的毒性作用引起了血脑屏障的破坏。 　　MRI检查显示本病的病灶比CT更敏感，疾病更早期就可发现脑白质内的病变，在T1加权像上为长T1低信号，T2加权像上为长T2信号高信号。
    CT扫描脑深部灰质高密度灶，在MRI检查上为轻度短T1和短T2信号。Percy(1994)通过MRI对照尸体解剖神经病理的结果研究，发现这是一种顺磁性的物质——球细胞和钙的积聚。另外，有人认为与髓磷脂分解后产生的脂质、水和蛋白的改变或钙化有关。
    最近通过MRI研究发现不同年龄的Krabbe病其病灶的分布有不同(Daniel，1999)。2岁前发病的患者，最重要的MRI特征是小脑白质(80％)和深部灰质(70 ％)受累，其次影响锥体束(90％)、胼胝体(60％)、顶枕部白质(50％)，大脑萎缩(2。
    40％)。然而2岁后发病的患者MRI可以正常，不出现小脑白质、深部灰质和大脑萎缩的改变，但是常常在锥体束(100％)、顶枕部白质(100％)和胼胝体(89％)出现长T1和长T2信号。由此可见小脑白质和深部灰质的改变是鉴别不同年龄Krabbe病的重要指征。
    确定诊断本病的重要检查是周围血白细胞或皮肤纤维原细胞内的脑半乳糖苷脂酶的下降。脑组织病理发现特征的球细胞浸润伴少突胶质细胞的减少、神经髓鞘脱失。 【治疗】 　　以往对本病无有效治疗。最近国外已经开展了同型骨髓造血干细胞移植治疗Krabbe病，取得一定的疗效。
    1998年美国明尼苏达州医学院Krivit等采用这种方法治疗了5个病人，其中1例为婴儿型，4例为晚发型，发现对晚发型Krabbe病非常有效，这4例病人移植治疗后，神经系统的退变停止，相反向好转发展，MRI影像上的病灶明显减少，并且脑脊液总蛋白也恢复正常。
    此外1例婴儿型病人虽然没有临床和影像上的好转，但脑脊液总蛋白量也明显下降。这项工作还刚刚起步，还有待于进一步探讨。收起

  

  宝***

  2008-05-04 16:04:06

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