药物相互作用仅对成年人进行了研究。
半衰期：分析药物间在药效动力学和药代动力学上的相互作用时（例如从氟西汀换用其它抗抑郁药时）应考虑氟西汀和去甲氟西汀较长的消除半衰期（详见【药代动力学】）。
单胺氧化酶抑制剂：（参见【禁忌】）。
配伍禁忌：MAOI-A（参见【禁忌】）
合用时注意事项：
MAOI-B（司来吉兰）：5-羟色胺综合征风险，建议临床监查。
苯妥英钠：当与氟西汀合用时已发现血药浓度存在变化。在一些病例中已有毒性反应报道。如果需要合用此药物，建议采用保守的剂量调整策略并监查临床状态。
5-羟色胺激动剂：本品与5-羟色胺激动剂（如5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），曲马多、曲坦类）合用，可能增加5-羟色胺综合征的风险。合用曲坦类时增加冠状动脉痉挛和高血压发生的危险性。
锂盐和色氨酸：有报告指出，锂盐和色氨酸与SSRIs合用时，可出现5-羟色胺综合征。当本品与这些药物合用时应十分小心。当氟西汀与锂盐合用时，需要更加细致和频繁的监查。
CYP2D6酶：与三环类抗抑郁药及其它选择性5-羟色胺类抗抑郁药类似，氟西汀经肝细胞色素CYP2D6同功酶系统代谢，因此，同样经该酶系统代谢的药物可能导致药物相互作用。若合用其它主要经由此同功酶代谢的药物，且治疗窗很窄（例如氟卡胺、恩卡胺、卡马西平及三环类抗抑郁药），其起始剂量应降低或将治疗剂量调至治疗范围下限。如果最近5周内曾服用氟西汀，该原则同样适用。
口服抗凝剂：偶见报告，氟西汀与口服抗凝剂合用时，抗凝作用发生变化（试验数据和/或临床症状体征），类型不一，但都包括增加出血症状。正在服用华法令的患者在起始或停止氟西汀治疗时应接受仔细的凝血状况监测（详见【注意事项】：出血）。
电抽搐治疗（ECT）：服用氟西汀的患者接受电抽搐治疗时惊厥时间延长的情况鲜有报道，但也须谨慎。
乙醇：正规试验中，本品不提高血中乙醇水平或增强乙醇作用。然而，不推荐SSRI治疗与乙醇合用。
圣•约翰草：同其它SSRIs一样，本品和草药圣•约翰草（金丝桃素）可能发生药效学相互作用，这会导致不良反应增加。
