有效治疗的目标是：①抑制病毒复制和清除病毒；②减轻症状；③减轻炎症，改善肝功能；④预防进展为肝硬化和肝细胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治疗慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒药、免疫调节、细胞因子、抗纤维化、反义寡核苷酸、核酶等。治疗有效的定义为，用非PCR技术检测，HBV DNA从血中持久清除，HBeAg阴转、出现抗HBe，ALT值降至正常。当感染由复制期转为整合期时，通常的结局是缓解而非治愈。在美国，干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。
干扰素 最近一项15个研究的荟萃分析，评价了干扰素的疗效。与未治疗的对照组相比，HBsAg阴转率高6％，HBeAg阴转率高21％。HBV DNA阴转率为20％(检测阈为1.5～30.0pg/ml或50～100万拷贝/ml)。如用PCR检测，则HBV DNA阴转率将降低。干扰素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是较好的治疗方案。治疗有效的预测因子是治疗前病毒负荷量低(HBV DNA<100pg/ml或<3300万拷贝/ml)、ALT高(大于正常上限的3倍)、肝脏有活动性坏死性炎症(包括胞浆HBcAg阳性)和HIV阴性。
大剂量干扰素比小剂量更有效，但副作用也增加。治疗6个月不比3个月更有效，尽管干扰素治疗4或6个月，HBsAg阴转率显著增高。女性疗效比男性好，中国病人有效率较低。在肝硬化病人中，病情较严重者(Child－Pugh B或C级者)疗效差。
核苷与核苷酸类似物 包括拉米夫定、泛昔洛韦、阿地福韦、dipivoxil和洛布卡韦。它们可抑制HBV DNA的复制。在大规模、随机、对照临床试验中，病人口服拉米夫定100mg/日，共12个月，有16％～32％的患者HBeAg阴转，HBV DNA减少至<1.5pg/ml或<50万拷贝/ml，而对照组的有效率仅为6％。大多数病人的肝组织学有改善。6～18个月的持久有效率>80％。如延长拉米夫定治疗时间(>6个月)，有15％～30％的病人HBV YMDD位点出现突变，这导致拉米夫定疗效下降。对拉米夫定有效的最好预测因子是基线ALT水平高于正常值上限两倍，而ALT正常患者的疗效并不比对照组好。HBV DNA水平不是HBeAg阴转的预测因子，治疗20周内病人HBV DNA降至1万拷贝/ml以下者，有效的可能性较大。最佳剂量为100mg/日，尽管较大剂量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治疗3～6个月后，HBV DNA清除率和HBeAg阴转率相似。一项亚洲的研究显示，延长拉米夫定的疗程至3年，可使HBeAg阴转率升至65％。
联合治疗 在近期的一些研究中，干扰素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率达29％.
