大部分软组织肿瘤的病因还不清楚。只发现有少数肿瘤（大部分是恶性软组织肉瘤）的发生与遗传、环境因素、放射线、病毒感染和免疫缺陷有关。也有个别病例报道软组织肉瘤发生于瘢痕组织、骨折部位和外科手术植入部位。绝大部分软组织肉瘤的发生没有明显的原因。一些恶性间叶肿瘤发生于家族性肿瘤综合征。在软组织肿瘤中没有发现明显的多步癌变现象，如：随着遗传突变积累而组织学上恶性程度逐渐增加的情况。 化学致癌剂有几个研究报告（许多来自瑞典）报道接触苯氧乙酸除草剂、氯酚和农业、林场二氧杂芑污染物后软组织肉瘤发病率提高。而有些研究则没有发现。得出不同研究结果可能是由于各自使用不同的除草剂而造成的。放射线曾有报道放射线照射后的肉瘤发生率在千分之几到近百分之一。这些发生率大部分是通过接受放疗的乳腺癌病人得出的。随着放射剂量的增加，患病几率也增加。大部分病人接受50Gy的放射剂量，尽管有些证据表明潜伏期在逐渐缩短，但从接受照射到诊断肿瘤的平均时间是大约10年。这些肿瘤中一半以上分类为所谓的恶性纤维组织细胞瘤，大部分为高恶性。具有视网膜母细胞瘤基因（RB1）胚系突变的患者发生放射后肉瘤的几率明显提高，通常发生肉瘤。病毒感染和免疫缺陷人疱疹病毒8在Kaposi肉瘤的发生中有很关键的作用，而且肿瘤的临床经过与病人的免疫状态密切相关。EB病毒与免疫缺陷病人的平滑肌肿瘤相关（1368）。Stewart-Treves综合征是指发生于慢性淋巴水肿的血管肉瘤，尤其是发生于乳腺癌根治术后的病例，有些作者将其归因于局部的获得性免疫缺陷。遗传易感性软组织肿瘤曾报道几种类型的良性肿瘤有家族或遗传基础。但这些报道非常少，在肿瘤中只占非常小的部分。最常见的例子是多发性脂肪瘤（血管脂肪瘤常见）韧带样瘤可见于家族性Gardner综合征（腺瘤性息肉、骨瘤和表皮囊肿）的病人。神经纤维瘤病（I型和II型）与多发性良性神经肿瘤相关（也可以是非神经性肿瘤）。在I型神经纤维瘤病病人中，有约2%可从良性神经鞘瘤发展为恶性外周神经鞘瘤。Li-Fraumeni综合征是罕见的常染色体显性遗传疾病，是由肿瘤抑制基因TP53胚系突变导致，该突变对肉瘤的发生似乎非常重要。在恶性肿瘤病人中，有一半发生于30岁以前，在这些人当中，超过30%为软组织和骨的肉瘤。遗传性双侧发生的视网膜母细胞瘤在RB1基因位点上有胚系突变，这个突变也与肉瘤发生有关。恶性软组织肿瘤通常生长迅速、体积巨大，浸润和破坏周围正常组织。肿瘤本身可有坏死、出血及继发感染，并且经常有广泛的血行播散转移至肺、骨、皮下、脑、肾上腺、胰腺等脏器。患者往往死于恶液质，严重出血及广泛转移；各种类型的恶性软组织肿瘤的恶性程度也有显著差别，根据其血行转移多少可粗略地分为三类：高度恶性的有圆型细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤等；中度恶性的有深部恶性巨细胞瘤、多形性横纹肌肉瘤、透明细胞肉瘤、平滑肌肉瘤等；低度恶性的有上皮样肉瘤、浅部恶性巨细胞瘤、纤维肉瘤、高分化的粘膜脂肪肉瘤等。软组织肉瘤共同的特点为：体积比其相应的良性肿瘤大，一般都无包膜。但肉瘤因生长迅速而将周围正常组织压缩，可形成假包膜，镜下观察与周围正常组织无明显界限。
