●甲氨蝶呤吸收之后与血清白蛋白部分结合，由于其结合能被某些药物替代例 如水杨酸盐、磺胺类药、磺酰脲、保泰松和苯妥英，故毒性反应可能会增加。 丙磺舒能减少肾小管的转运功能，因此，甲氨蝶呤与丙磺舒合用时应仔细监 测。降血脂化合物（例如考来烯胺）与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能 力大于血清蛋白。
●青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤的肾清除率；已观察到甲氨蝶呤血清 浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性。甲氨蝶呤与青霉素或磺胺类药合用时 应密切观察。
●在骨肉瘤治疗中非甾体抗炎药物不应该在大剂量甲氨蝶呤给药之前或同时使 用。有报道与大剂量甲氨蝶呤同时使用NSAIDs能提高并延长甲氨蝶呤血清浓 度，结果导致患者因为严重的血液学和胃肠道毒性而死亡。
●当NSAIDs和水杨酸盐与低剂量甲氨蝶呤同时使用时要慎重。有报道这些药物 在某一动物模型中会降低甲氨蝶呤的肾小管分泌并且可能加重毒性作用。
●已有报道甲氨蝶呤（通常大剂量用药）与某些NSAIDs 包括阿司匹林和其它 水杨酸盐、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同时给药时出现未预知 的严重的（有时为致命的）骨髓抑制和胃肠道毒性。已有报道甲氧萘丙酸不 会影响甲氨蝶呤的药代动力学，但是曾报道有致死性的药物相互作用。
●叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有报道甲氧苄氨嘧啶单用或与磺 胺甲噁唑合用后可能通过降低肾小管分泌和/或一种累加的抗叶酸效应而增 加甲氨蝶呤治疗患者的骨髓抑制。也有报道患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治 疗后骨髓抑制增加。相反，多种维生素制品，包括叶酸或其衍生物可以改变 甲氨蝶呤的疗效，所以不能同时给予。
●甲氨蝶呤经常与其它细胞毒药物联用。如果化疗方案中包含了同样药理学效 应的药物，那么毒性反应可能会增加。此时，要对骨髓抑制，肾、胃肠道和 肺毒性进行特别的监测。如果甲氨蝶呤与其它有交叉毒性作用的化疗药物联 合使用时其剂量需要调整。
●在骨肉瘤患者的治疗中，如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物 （如顺铂）联用，需要慎重。
●口服抗生素例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道 菌群和通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肠肝循 环。
●有报道使用门冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的疗效。
●有报道当依曲替酯和其它潜在肝毒性药物如来氟米特、硫唑嘌呤、类视黄醇 和柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤同时给药后能增加肝脏毒性。使用一氧化二氮麻醉 增强了甲氨蝶呤对叶酸代谢的作用而产生严重的、不可预知的骨髓抑制和口 腔炎。使用亚叶酸钙可以降低该效应。
●甲氨蝶呤与来氟米特联用也可以增加全血细胞减少的风险。
●给予接受甲氨蝶呤治疗的银屑病患者使用胺碘酮可以诱发溃疡性皮肤损伤。
●甲氨蝶呤增加了巯嘌呤的血浆浓度。因此巯嘌呤与甲氨蝶呤联用时可能需要 调整用药剂量。
●有报道一些银屑病或蕈样霉菌病（一种皮肤T 淋巴细胞瘤）的患者接受甲氨 蝶呤加PUVA 治疗（甲氧沙林和紫外线照射）后患皮肤癌。
●当红细胞浓缩液和甲氨蝶呤同时给予时应小心。接受24 小时甲氨蝶呤输注 之后行输血的患者出现毒性反应增强，这可能是由于血清－甲氨蝶呤浓度持 续时间延长所致。
●甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂可以减少接种疫苗后的免疫应答。如果同时接种 某种活疫苗，可能会引起严重的抗原反应。
●甲氨蝶呤可以降低茶碱的清除率；当与甲氨蝶呤同时给药时需要监测茶碱水 平。
●已有报道，甲氨蝶呤与一些药物合用能改变细胞对甲氨蝶呤的摄取率，所以 病人在接受甲氨蝶呤期间，仅能使用肿瘤专家同意的其他药物。这些药物包 括：琥珀酸氢化可的松、头孢噻吩、甲泼尼龙、门冬酰胺酶、博来霉素、青 霉素、卡那霉素、长春新碱和长春碱。
配伍禁忌
有报道甲氨蝶呤与阿糖胞苷、氟尿嘧啶及强的松龙存在配伍禁忌。
