血红素是生物体内一种重要的化合物,主要参与呼吸作用、细胞色素的合成、细胞内的解毒和抗氧化作用。血红素也可作为一种信号分子参与多种基因表达的调控。血红素的生物合成是由八个酶催化的一系列级联反应完成的。而这八个酶中的七个酶的功能缺失会导致临床表现复杂的综合症,即卟啉症。卟啉症的许多病症以及其发病机制尚不清楚。斑马鱼已成为研究人类遗传疾病的重要模式生物。我们建立了第一个尿卟啉原脱羧酶(UROD)缺陷斑马鱼动物模型yqe~(tp61)。微阵列分析该模型发现有6个胰腺外分泌酶原基因下调;原位杂交和实时定量PCR等实验证实了血红素对这些胰腺酶原表达的调节作用。我们研究结果显示血红素对胰腺酶基因表达的调控是通过Bach1、Nrf2分别与MafK蛋白结合形成的异二聚体作用位于这些基因启动子上游的MARE序列实现的。Bach1作为负调节因子与MafK结合后能抑制酶原基因的转录;相反,Nrf2-MaiK异二聚体作为正调节因子促进酶原基因的转录。Bach1蛋白含有血红素结合的结构域,血红素与之结合后促使Bach1-MafK异二聚体从MARE序列上脱离,同时Nrf2-MafK异二聚体结合到MARE序列上启动基因的转录。在斑马鱼胚胎内过表达,Nrf2能够促进其中两个胰腺外分泌酶原基因的转录