临床上造成不良反应的原因有两个，一是长期大量用药，二是不适当停药。长期应用CS如停药过快，就会造成一系列急性肾上腺皮质功能不全的表现。其原因是长期外源性CS 治疗抑制了ACTH的分泌，从而使内源性CS分泌减少。预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。不良反应产生的可能性取决于糖皮质激素的类别、剂量、用药时间、用药者个体差异。需要强调的是CS不仅是强的抗炎药物，它更是维持多种生理功能稳定的基本激素。所以，无论CS缺乏还是过量均有病理结果。
长期应用CS的不良反应有：
(1)骨质疏松CS通过抑制卵巢、睾丸合成分泌性激素，以及肾上腺性激素的分泌合成，诱导骨质疏松。它还抑制钙在小肠吸收，促使继发性甲状旁腺功能亢进，使破骨细胞活化、成骨细胞抑制。目前临床上常用的CS均可抑制骨的形成，促使骨质疏松的发生，所以，椎体压缩性骨折为常见的破坏性并发症。骨质疏松的发生和治疗的最大剂量、用药时间密切相关。但无论治疗剂量多大，如长期用药，则骨质疏松总要发生。治疗性预防措施应注意钙和维生素的摄入。绝经妇女应用雌激素替代疗法，男性在可能情况下应用雄激素疗法。
(2)诱发和加重感染感染的发生决定于CS治疗的最大剂量、治疗总时间。用泼尼松2〜10mg/d很少有感染并发症，而在20〜60mg/d时，对机体的防御机制有确定的抑制作用，用药14天后感染危险逐渐增加。总剂量大于700mg感染危险性明显增加。主要危险是细胞内微生物感染，如分枝杆菌、卡氏肺囊虫及真菌感染。应注意大剂量激素可掩盖感染性疾病的症状如脓肿和肠穿孔。除带状疱疹外，在糖皮质激素治疗期间病毒感染一般不是主要问题。
(3)肾上腺衰竭应用CS严重影响内源性HPA(丘脑-垂体-肾上腺）轴功能，可产生继发性肾上腺功能衰竭。泼尼松20〜30mg/d仅连续5天就可发生此不良反应，但停药后垂体-肾上腺功能很快恢复。相反，如果CS治疗时间很长，HPA轴功能恢复到正常约需12个月的时间。患者的泼尼松用量大于20mg/d，时间在1个月以上HPA轴功能均有某些程度的衰竭。患者的危险性是在激素减量期，应注意肾上腺衰竭症状，最主要的危险是在全麻、手术、创伤或急性感染性疾病的应激状态下所发生的急性肾上腺功能减退，在这种情况下患者可能需要CS替代疗法。
(4)激素撤退综合征典型糖皮质激素缺乏造成Addisonian危象，表现为发热、恶心、呕吐、低血压、低血糖、高血钾、低血钠，最严重的是基础炎症性疾病加重。撤退综合征需要增加CS的用药剂量，且在几周几个月的时间内小心慢慢减量。如果泼尼松小于20mg/d 尤其是剂量小于5mg/d，常易出现撤退综合征，因为剂量的变化是在CS的生理范围内。如很快地将泼尼松从5mg/d降至2. 5mg/d，表示激素就是下降50%，常出现严重的撤退综合征。
(5)类肾上腺皮质功能亢进症表现为向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等，一般停药后可自然消失，糖尿病可调整饮食。
(6)诱发和加重溃疡消化道溃疡是常见的不良反应之一。由于CS可增加胃蛋白酶的分泌，抑制胃黏液的分泌，因而减弱了胃黏膜的抵抗力。同时，在CS抑制了生理性PG的分泌等因素作用下，易发生消化道溃疡。
(7)行为与精神异常有精神异常病史或无精神病史者可因CS诱发精神异常，表现为多方面，如神经质、失眠、情绪异常，乃至抑郁、躁狂或精神分裂及自杀倾向。
(8)无菌性骨坏死多发生于长期大剂量CS治疗，主要累及的部位包括股骨头及其他大关节。
(9)肌病通常出现于大剂量CS治疗时，表现为近端肢带肌无力，出现肌病应减量或停止用药。
