抗菌药物的合理使用与进展 一． 合理使用抗菌素 在明确指征下选用适宜的抗菌素，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀死 致病菌、控制感染，同时采取各种相应措施以增强患者的免疫力和防止不良 反应的发生，尤其是避免细菌耐药性的产生。 二． 不合理使用抗菌素的诸方面： 选用对病原菌或感染无效、疗效不强的药物；量不足或过大；病原菌产生耐药后继续用药；过早停药或感染控制已多日而不及时停药；产生耐药菌二重感染时未改用其他有效药物；给药途径不正确；发生严重性或过敏反应时继续用药；不确当的联合应用抗菌素；依赖抗菌素的抗菌作用而忽视必要的外科处理；无指征或指征不强的预防用药；忽视疗效/价格比。 三． 合理用药涉及的问题： 应用抗菌素及联合用药的适应症；抗菌素的药动学和药效学；抗感染的经验 用药；抗菌素的剂量、疗程和给药方法；抗菌素的不良反应和防治；细菌耐药性的变迁与预防；特殊情况下抗菌素的应用等等。 四．抗菌素应用的基本原则： 1． 及早确立感染性疾病的病原学诊断。 2． 熟悉选用药物的适应症、抗菌活性、药动学和不良反应。 3． 按照患者的生理、病理和免疫等状态而合理用药。 4． 常用抗菌素的合理使用。 5． 选用适当的给药方案、剂量和疗程。 6． 下列情况抗菌素的应用要严加控制或尽量避免：预防用药、皮肤、粘膜的局部用药；病毒感染或发热原因不明者；联合采有抗菌药物。 7． 强调综合性治疗措施的重要性； 五． 抗生素的经验应用 ： 在病原菌未明时，早期应用抗菌素进行经验性抗感染治疗非常重要；选用广谱的抗菌素，尽量选用杀菌剂；在重症感染中则往往采取联合用药，常用的杀菌剂有β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、多肽类等；在特定感染中：磺胺类药、克林霉素、甲硝唑以及利福平等应用较广泛。抗菌素经验性应用时，应根据临床资料判断可能的病原菌来选用抗菌素。不同类的广谱抗菌药物在抗菌活性方面存在差异，应根据药物的适应症、抗菌活性以及耐药的变迁等因素来选用抗菌素。 常用抗菌素的抗菌活性： 青霉素：革兰氏阳性菌和革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体和大多数牛放线菌。分类：青霉素G，苯氧青霉素，耐霉青霉素（苯唑西林），广谱青霉素（氨苄西林、氧哌嗪青霉素），作用于革兰氏阴性菌的青霉素（美西林和替莫西林）。 头孢霉素：抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应少，可分为三代：第一代主要用于革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌的感染，对β-LA的耐受较差。第二代对大多数β-LA稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较强，但对肠杆菌属和绿脓杆菌的活性较差。第三代对大多数β-LA稳定，对革兰氏阴性菌的活性甚强，但对G 球菌的作用不及第一、二代强。其中头孢哌酮和头孢他啶对绿脓杆菌有良好作用，头孢三嗪的半衰期较长，达8小时。 头霉素类：头孢西丁，对革兰氏阳性、阴性及厌氧菌或需氧菌均有较强活性，对β-LA高度稳定。 单环β-内酰胺类抗菌素：氨曲南，对革兰氏阴性菌作用强，对酶稳定，交叉过敏发生率低。 氨基糖甙类：对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性杆菌有良好活性，某些对结核杆菌和其他分支杆菌属有作用，不同品种之间可存在交叉耐药性，有耳、肾毒性，并可有神经肌肉接头的阻滞作用，有抗菌素的后作用。 四环素类：米诺环素、多西环素、四环素、土霉素。抗菌谱广，口服方便。对立克次体、支原体、非典型分支杆菌和阿米巴原虫敏感。 氯霉素类：氯霉素。 大环内脂类：主要作用于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体。组织浓度高。有不完全的交叉耐药性。 林可霉素和克林霉素：革兰氏阳性菌和厌氧菌。 多肽类：万古霉素和去甲万古霉素。主要对各种革兰氏阳性菌有强大抗菌作用：MRSA、MRSE和肠球菌。 氟喹诺酮类：第一代：奈啶酸；第二代：吡啶酸；第三代：依诺沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等等。特点：广谱，对多重耐药（其他抗菌素）有良好抗菌活性，体分布广，组织浓度高，蛋白结合率低（14 - 30%），大部分由肾排出，尿药浓度高，半衰期长，口服吸收良好，有抗菌素的后续作用。各品种之间有一定的交叉耐药性。 六．外科预防用药： 1． 外科手术后预防用药的适应症： 手术视野有显著传染；手术范围大、时间长、传染机会大，异物植入手术，如：人工心瓣膜移植；手术涉及重要器官，易发生感染造成严重后果；高龄或免疫缺陷患者。 2． 预防用药的抗菌素选择条件：安全有效；不良反应少；易于给药；价格低。 3． 抗菌素的给药时间：在手术前30分钟内或麻醉开始时静注。 4． 用药的期间：＜24小时。 5． 不同器官组织手术时，抗菌素的选择： 抗菌剂；针对主要的可能致病菌。 七．抗菌素的联合疗法： 联合用药的适应症:较单独用药更为严格： 病因未明的严重感染；单一抗菌素不能控制的严重感染；单一抗菌素不能有效地控制的混合感染；较长期用药细菌有产生耐药的可能；联合用药使病毒性较大的药物的剂量得以减少。 抗菌素的分类： 繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、泰能、氟喹诺硐类 静止期杀菌剂：氨基糖甙类、多粘菌素类 快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类、克林霉素 慢效抑菌剂：磺胺类 联合用药的结果： 第一类 第二类：协同作用 第一类 第三类：拮抗作用？ 第二类 第三类：累加或协同作用 第一类 第四类：累加作用？ 第三类 第四类：累加作用 第二类 第四类：累加作用？ 八．细菌耐药性变迁及其防治： 对常见致病菌耐药监测的意义： 1． 供临床选用抗菌素。 2． 控制细菌耐药性的产生。 抗感染面临细菌耐药的严重性： 1．耐苯唑青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE） 2．耐万古霉素的肠球菌（MRE、VRE） 3．耐青霉素类的肺炎球菌（PRSP） 4．G –杆菌超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和诱导酶(I 5．耐万古霉素的葡萄球菌（VIRS） 耐药性产生的机制：产生灭活酶；膜通透性改变；作用靶位的改变；反泵机制 耐药性产生的方式：内源性耐药：天然耐药； 外源性耐药：获得性耐药：1）染色体突变；2）质粒介导。 抗菌素的压力选择作用：β-内酰胺类抗菌素的使用,能促进细菌：β-内酰胺酶；产生大量染色体β-内酰胺酶； 产生质粒介导的β-内酰胺酶；产生超广谱变型β-内酰胺酶。 社区呼吸道感染病原菌的耐药性已构成严重威胁，其主要的耐药菌是： 1． 肺炎链球菌：青霉素结合蛋白（PBP2b）靶位点改变。 2． 嗜血流感杆菌：产β-内酰胺酶。 3 卡他莫拉菌：产β-内酰胺酶。 社区（门诊）呼吸道感染的主要病原菌： 病原菌 占分离株的总体（%） 肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金黄色葡萄球菌 40-60 25-40 2-10 0- 5 关于肺炎链球菌（PRSP）耐药的流行情况： 1967年在澳洲悉尼医院首次培养获得PRSP；70年代在许多国家发现PRSP 的存在；并出现严重耐药的情况“耐药肺炎球菌”DRSP。80年代以来耐药发 生率迅速上升：西班牙：6%→ 44%；法国：0.3%→12.4%；墨西哥：?%→50%；
