儿童白血病复发原因可以来自白血病细胞本身特点，如对药物的敏感性、基因型特征，或者来自白血病宿主机体的特点，如对化疗药物的反应性、骨髓微环境对白血病细胞的支持或抵抗作用。因此，白血病的复发是一个总体环境下多重因素综合作用的结果。
急性白血病经过诱导缓解阶段，可杀死2〜4个对数级的白血病细胞，缓解后体内存在106〜108的白血病细胞，即使经过巩固强化治疗，体内仍有微量残留的白血病细胞（MRD)，这些MRD是导致白血病复发的原因。此外，已进入中枢神经系统、睾丸等髓外器官的白血病细胞，由于血脑屏障、血睾屏障的保护，“庇护所”不容易被全身化疗药物清除，当化疗停止，这些残留白血病细胞可增殖生长，导致白血病复发。
此外15%〜30%的急性白血病对化疗原发耐药，存在多药耐药基因。多药耐药性（multidrug resistance， MDR) 是指白血病细胞接触一种或多种化疗药物后 ，不但对此药产生耐药性，而且对其他作用机制不同的药物也产生耐药，是导致白血病复发的重要原因之一。
目前还证实数种基因异常与白血病复发明显相关，包括IKZF1基因缺失、CRLF2基因的过表达、CREBBP基因突变等;部分宿主基因型与耐药复发相关，如还原型叶酸载体基因、尼克酰胺-N-甲基转移酶（nicotinamide N-methyltransferase，ATOWT)基因的多态性与ALL高复发危险相关。这些作用机制的存在和叠加，造成儿童急性白血病的复发。
